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编译：李可爱，编辑：Tracy、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 胰腺导管腺癌(PDAC)是一种致命的恶性肿瘤，通常在晚期被诊断，使得不能使用根治性手术治疗，因此迫切需要具有高灵敏度和高特异度的早期检测诊断生物标志物。系统生物学的不断发展为理解疾病和解决具有挑战性的生物学问题提供了强有力的工具，使生物标志物能够以更高的准确性、敏感性和全面性被识别和量化。在本篇文章中，我们全面概述了利用基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和生物信息学来鉴定PDAC生物标志物的研究成果。系统生物学视角为整合多种组学方法进行生物标记物鉴定提供了一个至关重要的“网络”，为早期PDAC检测提供了更多的线索。 论文ID 内容 1.介绍 胰腺导管腺癌(PDAC)是一种具有侵袭性的消化系统癌症，近年来发病率不断增加，并且死亡率极高。尽管PDAC的诊断和治疗在过去几十年中取得了重大进步，但PDAC仍是癌症相关死亡的第三大常见原因，到2030年将成为美国仅次于肺癌的第二大原因。大多数PDAC患者在晚期被诊断，此时不能进行根治性手术，因此，PDAC患者的预后总是很差。在早期检测时，具有高灵敏度和高特异性的强大生物标志物可以使PDAC得以根治性切除，从而降低高死亡率，因此，开发早期诊断PDAC的生物标志物是临床上迫切需要关注的问题。 糖类抗原19-9(CA19-9)是目前唯一被批准用于临床PDAC诊断的生物标志物，但还不足以作为一种独立的诊断工具，它对有症状的患者只有50-75%的敏感性和83%的特异性，这可能导致假阳性结果和误诊，例如，血清CA19-9升高可见于良性疾病，如慢性或急性胰腺炎、胆管炎、梗阻性黄疸、肝硬化或其他恶性肿瘤，如胃肠癌；此外，大约13%的PDAC患者没有CA19-9升高，因此，需要具有更高敏感性和特异性的生物标志物。 系统生物学观点是一种整体性和协作性的方法，可以被认为是一个集实验、理论和定量建模于一体的“网络”，系统生物学作为一个网络，可以有组织地、综合地研究复杂的医学问题，而不是分别使用不同的方法零散地进行研究。系统生物学方法结合了基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，以提高准确性、敏感性和全面性来识别和量化分子。近年来，独立研究已经报道了早期PDAC诊断的潜在生物标志物，然而，这些发现还没有从系统生物学的角度进行整合。在这篇综述中，我们对PDAC的诊断生物标志物的研究进行了系统水平的展望(图1)。 图1 胰腺导管腺癌(PDAC)早期诊断生物标志物研究的系统生物学概述 采样来源包括血液、囊液、胰液、胆汁和尿液，可用于生物标志物分析。系统生物学将基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据整合到一个完整的分子网络中。生物信息学工具被应用于综合数据，以发现诊断生物标志物，一旦这些生物标志物在临床试验中得到验证，它们最终可能会应用于临床实践。 2.基因组学 大规模的基因组学研究和基因组学技术（如下一代测序(NGS)），为PDAC的早期诊断和筛查提供了巨大的潜力，携带易患癌症的等位基因的个体将从基因组学方法的早期检测中受益。 NGS的发展使得各种潜在的生物标志物被识别与鉴定，包括染色体重排、驱动突变、基因表达变化、单核苷酸多态性(SNPs)和拷贝数变异，然而，PDAC还没有明确的标志物被识别。Norris及其同事利用全外显子测序、全基因组测序(WGS)、RNA测序和高密度SNP微阵列对家族性和散发性PDAC中的四个主要PDAC驱动基因(KRAS、CDKN2A、TP53和Smad4/DPC4)进行了全面的基因组分析，得出结论，四个主要驱动基因在家族性和散发性PDAC的早期诊断中具有相同的潜在效用。Hu等人利用靶向测序对PDAC的遗传种系突变进行了迄今为止最大规模的研究，确定了6个癌症易感基因(CDKN2A、TP53、MLH1、BRCA2、ATM和BRCA1)与PDAC风险增加相关。在这些结果的基础上，Hu等人建议现在应该考虑使用基因组学来丰富高危个体的筛查，并筛查遗传性PDAC易感性，因为仅凭个人和家族史不能可靠地识别大多数高危个体。 PADC在基因上的改变是多样化的，肿瘤通常含有60多种基因改变。虽然人们在PDAC中已经发现了大量新的基因突变和遗传异常，但仍然不太清楚基因组变量对细胞的转录组、蛋白质组和代谢组的影响，特别是当基因突变定位在非编码区时；此外，NGS技术的高成本和缺乏标准化限制了基因组学在癌症生物标记物发现中的应用，因此，基因组学方法可以帮助识别高危个体和早期诊断PDAC，但在缺乏相应的多组学数据的情况下，其价值可能有限。 循环肿瘤细胞(CTCs)是来源于原发肿瘤或转移部位并在血液中循环的细胞，Rhim等人报道了使用几何增强的差分免疫捕获芯片的CTCs的潜在诊断作用，发现73%的PDAC患者和0%的健康对照组都能检测到CTC，有趣的是，循环中的胰腺上皮细胞可以在肿瘤可见之前被检测到。CTC在检测早期PDAC方面表现出很高的灵敏度(>70%)，因此被认为是一个很有前途的生物标志物。CTC的分析不仅需要用NGS技术确定CTC特异的基因组改变，而且还需要使用蛋白质组学、转录组学和代谢组学来鉴定其他CTC特异的信号，例如，Abouleila等人使用活的单细胞质谱法证明，单个CTC对不同类型的器官特异性肿瘤有不同的代谢组学特征。CTC可能是早期PDAC诊断的一个很好的生物标志物来源，但需要解决一些局限性：首先，四氯化碳稀有且异质，要准确检测它们仍然是一个挑战；其次，迫切需要一种标准的方法学和大规模的验证，以使CTCs能够在临床上得到更广泛的应用。 无细胞循环肿瘤DNA(CtDNA)是指从癌细胞释放的含有特征性肿瘤信息的DNA小片段。用NGS技术检测ctDNA可能为诊断PDAC提供一种简便、非侵入性的方法，Cohen等人报道称，与单独分析蛋白质生物标志物相比，ctDNA和蛋白质生物标志物联合分析可以提高PDAC早期检测的敏感性，同时保持特异性。此外，ctDNA为鉴别恶性导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)和其他无害的胰腺肿瘤提供了有用的工具。Berger等人报道，71.4%的IPMN患者血浆中存在GNAS突变DNA，而健康人或浆液性囊性腺瘤患者血浆中未检测到GNAS突变DNA；然而，美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会的一项联合审查得出，ctDNA用于癌症早期诊断的临床有效性和实用性还没有得到充分的证据支持，还需要进一步的研究。 除了ctDNA，其他表观遗传生物标记物，如DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质结构可能改善PDAC的早期检测，例如，Yi和他的同事报告BNC1和ADAMTS1启动子中的DNA甲基化是一个具有潜力的检测早期PDAC的标记，总体敏感性为81%，特异性为85%；同样，Elissa 等人研究结果表明，ADAMTS1和BNC1启动子甲基化状态可作为早期诊断PDAC(I期和II期)的生物标志物，双基因组合的敏感性为94.8%，特异性为91.6%。 由于PDAC的稀有性和异质性，在无症状人群中开发表观遗传生物标志物模块是一个挑战。尽管全基因组分析正在迅速创建基因表达变化、ctDNA和表观遗传生物标记物的数据集，但PDAC诊断生物标记物的开发仍然面临挑战和困难。因此，整合多组学研究的系统方法是必要的，基因组数据应该与转录组学、蛋白质组学、代谢组学和临床特征相结合，以促进诊断生物标记物的开发。 3.转录组学 转录组学研究通常使用RNA测序(RNA-seq)、定量实时PCR(QPCR)或微阵列进行。转录组学在PDAC研究中最常见的应用是比较肿瘤和正常胰腺组织之间的基因表达，以提供显示肿瘤表达变化的转录本目录，这样的数据集可以用来识别显示肿瘤大变化的单个转录本，或创建与肿瘤相关的多个表达变化的整体地图或“签名”；此外，非编码RNA，包括microRNAs(MiRs)和长非编码RNA(LncRNAs)，发挥着重要的调节功能。重要的是，可以对肿瘤发展的每一步的转录进行定量评估，为非侵入性和早期诊断PDAC提供机会。 Wang和他的同事对胰液进行miRNA分析，发现miR-205、miR-210、miR-492和miR-1427的组合可以预测PDAC，敏感性为87%，特异性为88%。Müller等人使用RNA-seq分析表明，有几个RNA在6个PDAC和5个正常胰腺组织中有差异表达，包括miRNA(miR-802、miR-2114或miR-561)、snoRNA衍生的RNA(如sno-hbii-296b和pir-017061)、长基因间非编码RNA(lincRNAs；LINC00261和LINC00152)以及天然反义RNA。VilaNavarro及其同事对PDAC、IPMN和健康对照组织进行了miRNAome分析,确定并验证了30个基于miRNA的生物标记物，以区分两个独立队列中的PDAC或IPMN与健康对照组织。值得注意的是，miR-93、miR-16、miR-548d-3p和miR-320a在内镜超声引导细针穿刺中对PDAC有很高的判别准确率，其受试者-操作特征曲线(AUC)下的面积>0.95。Liu等人分析生物信息学数据库，发现循环中的lncRNA ABHD11-AS1可作为PDAC早期诊断的潜在生物标志物，其敏感性为89.4%，特异性为88.6%。Zhou等人识别出7个LncRNAs作为PDAC早期诊断的标志物，其敏感性为72.2%，特异性为33.3%,他们开发了一种名为LncRisk-7的新诊断工具，该工具基于七个lncRNA的表达，在一个发现队列和两个独立的验证队列中实现了高性能的PDAC诊断。尽管非编码RNA对PDAC的早期检测具有诊断价值，但将miRNAs或lncRNAs作为PDAC的生物标志物的应用相对较少。 单细胞转录学可能有助于开发早期诊断的分子生物标记物。Bernard等人利用单细胞RNA-SEQ揭示了在IPMN向PDAC的肿瘤进展过程中肿瘤微环境是如何演变的，为早期癌症的发病机制提供了线索，他们对PDAC进展过程中单细胞转录本的分析显示，促炎免疫成分(如CD8+细胞毒性T细胞、CD4+激活的辅助T细胞和树突状细胞)逐渐耗尽，并伴有髓系抑制细胞和异质间质肌成纤维细胞的浸润。 总体而言，快速发展的转录组学技术很明显将在未来几年对生物标记物研究产生持续的影响，但挑战依然存在：首先，转录学研究涉及广泛的样本准备、高昂的财务成本和巨大的计算需求来处理大量的序列数据；其次，如果潜在的致病变异体没有改变RNA丰度或序列，那么RNA-seq是徒劳的，在这种情况下，蛋白质组学可能会发挥作用。 4.蛋白质组学 蛋白质组学是研究一整套表达的蛋白质的定位、功能、翻译后修饰和蛋白质-蛋白质相互作用的学科。在临床水平上，体液中的癌相关蛋白或肽可能为PDAC的早期检测提供信息，基于质谱(MS)的蛋白质组学的不断提高的灵敏度和高可靠性在新的蛋白质生物标志物的发现和验证中起着重要的作用。 Shalini及Makawita等人在2011年和2013年，通过使用二维液相色谱/串联质谱(LC-MS/MS)分别对6例PDAC患者的胰液样本以及6个胰腺癌细胞系和1个正常胰腺导管上皮细胞系的条件培养液进行蛋白质组学分析，证实胰岛衍生1β(REG1B)和Syncolin(SYCN)分别是PDAC的候选生物标志物，然后通过ELISA进一步验证这两个生物标志物。2016年，Sogawa等人利用LC-MS/MS进行了定量蛋白质组学分析，并报道了补体成分4结合蛋白a链(C4BPA)可以作为血清生物标志物用于PDAC的早期检测和PDAC与其他胃肠道肿瘤的鉴别；此外，Guo等人应用MS蛋白质组学分析筛选PDAC的血清生物标志物，发现debindin可作为鉴别PDAC与慢性胰腺炎的潜在诊断标志物，其敏感性为81.9%，特异性为84.7%。这些作者进一步表明，在CA19-9升高阴性的PDAC患者中，dybindin保持了较高的诊断准确性。此外，Ligat等人报道了良性和晚期PDAC病变之间不同的血浆多肽模式，证明了通过蛋白质组谱分析开发用于PDAC早期检测的新生物标记物的可行性。 Root等人发现了四项诊断蛋白PDAC生物标记物的关键研究，这些研究虽然具有主观性，但报告称包括CA19-9和其他标记物的小组表现优于单独CA19-9。Cohen等人报道称，ctDNA检测结合四种血浆蛋白(CA19-9、CEA、肝细胞生长因子和骨桥蛋白)的检测优于单独检测CA19-9，以区分PDAC与健康对照、胰腺炎和其他良性疾病。而在另一项研究中，卡佩罗等人研究结果表明，TIMP1、LRG1和CA19-9联合应用的效果优于单独使用CA19-9；此外，Kaur 等人调查文献发现，MUC5AC是PDAC的一个有利的生物标志物，当与CA19-9联合使用时，表现优于单独使用CA19-9。据报道，凝血酶敏感蛋白(THBS)-2和CA19-9的双生物标志物组合优于单独使用CA19-9。 蛋白质组学加深了我们对PDAC生物学的认识，并有可能发现新的诊断生物标志物用于PDAC的早期检测，有必要在大的患者队列中验证最有希望的生物标记物，并在合理的情况下加快它们的临床应用。然而，一些限制和临床挑战仍然存在：首先，组织和细胞的蛋白质组是动态的，任何给定时间的蛋白质组评估只能显示细胞的当前状态；其次，蛋白质的形式和功能由于选择性剪接和翻译后修饰而不同，这给蛋白质组学分析带来了额外的挑战；第三，基于MS的蛋白质组学可能遗漏或检测不到低丰度蛋白质或功能和/或构象受损的蛋白质。 5.代谢组学 代谢组学正越来越多地被用于分析生物样本和测量生物体系统的、动态的代谢反应。代谢组学提供关于内源性和外源性代谢物的直接信息，与系统生物学完美吻合，并允许与其他组学技术集成。最近，代谢组学引起了人们对癌症生物标记物发现的兴趣，这对早期诊断具有重要意义。 Hirata等人用气相色谱/质谱(GC/MS)鉴定候选代谢物为PDAC生物标志物。他们报告说，组氨酸、木糖醇和CA19-9联合检测PDAC的敏感度和特异度分别为90.7%和89.5%，他们在独立队列中证实了这一点。酒井及其同事构建了一种使用GC/MS和液相色谱/质谱(LC/MS)检测多种代谢物的两阶段筛选策略，当他们用GC/MS筛选甘露糖和LC/MS筛选溶血磷脂酰胆碱(LPC)18-0时，他们可以在训练集和验证集分别检测出100%的灵敏度和80%的特异度和84.1%的灵敏度和84.1%的特异度。同样，小林和他的同事开发了一种基于血清代谢组学的诊断模型，该模型基于木糖醇、1，5-脱水-D-葡糖醇、组氨酸和肌醇，在检测PDAC方面显示出86.0%的灵敏度和88.1%的特异性。最近，Unger及其同事报告了一个由5-羟色氨酸、LysoPE(18：2)、PC(16：0/16：0)、PC(18：0/22：4)、PE(17：0/0：0)和SM(D18：1/16：0)组成的六种代谢物生物标志物组合，对检测PDAC有90%的灵敏度和85%的特异性。 这些代谢组学研究得到了最近的工作的支持，这些工作基于主成分分析(PCA)对胰腺神经内分泌肿瘤(IPMN)、局限性PDAC或晚期PDAC患者的215种代谢物提出了PDAC的“代谢时间表”，报告了10种代谢物在早期PDAC和IPMN中的不同，PCA可作为PDAC早期诊断的有用工具。代谢组学面临的挑战包括化合物注释、未知成分的识别、代谢物丰度的准确测量以及高通量代谢组学数据的分析，此外，癌症研究中的代谢组学特别需要可靠的方法来收集样本，以便准确和有效地描述异质肿瘤环境。总体而言，代谢组学使研究人员能够识别以前并不知道与PDAC癌的发生和发展有关的新的生物标记物。随着分离技术和质量精确度的提高，我们相信在不久的将来，代谢组学将更频繁地应用于疾病检测。 6.生物标志物研究中的取样来源 血液、囊液、胰液、胆汁和尿液等体液富含可用于PDAC早期诊断的生物标志物。在本篇文章中，我们对PDAC诊断生物标记物研究中使用的样本来源进行了全面的概述(表1)。 6.1 血液 对于诊断生物标记物的研究，血液是一种易于获取、非侵入性和成本效益高的样本来源，利用基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学可以对血液有一个全面的了解。血浆白细胞介素-11(IL-11)作为PDAC的诊断生物标志物，敏感性为97.7%，特异性为70%。Wang等人发现巨噬细胞抑制细胞因子1(MIC-1)可以作为PDAC的一种新的诊断生物标志物，特别是在早期疾病患者中，此外，Lee等人研究发现，补体因子b(CFB)可以作为一种潜在的诊断生物标志物来区分PDAC与健康对照、慢性胰腺炎和其他胃肠道癌症。 胞外体是纳米大小的细胞外小泡，从不同类型的细胞中释放出来，携带不同的致病RNA、DNA和蛋白质。外切体可以暗示疾病状态，因此可能作为非侵入性诊断的实体有用，基因组学、蛋白质组学和代谢组学已经被用来探索外切体和癌症发展之间的联系。Melo等人报道称，循环中的Glypican-1+外切体可以绝对敏感和特异地检测出早期PDAC；Lewis等人建立了一个由胞外体Glypcan-1和CD63组成的双变量模型来检测PDAC，灵敏度为99%，特异度为82%；Carmichar等人使用主成分微分函数分析和表面增强拉曼光谱分析表明，外切体中的肿瘤特异性光谱特征可以作为早期诊断PDAC的工具。 6.2 囊肿液 一些胰腺囊肿是癌前病变或癌变，而另一些则是良性的。前驱病变的特征可以为PDAC的早期检测提供新的见解，囊液中含有丰富的蛋白质，可通过基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学进行分析。囊液具有胰腺微环境的某些特征，可作为PDAC的潜在生物标志物。Thiruvengadam等人的综述系统地讨论了囊液中最有希望区分高危和低危囊肿的生物标志物，包括粘蛋白-1、双调节蛋白、IL-1B、SPINK1、单克隆抗体Das-1和miR-21。此外，Jabbar等人用靶向MS进行了IIc期诊断研究，报告囊液中的粘蛋白-5AC和粘蛋白-2可以区分癌前/恶性胰腺囊性病变和良性病变，准确率为97%；粘蛋白-5AC和前列腺干细胞抗原(PSCA)联合检测可以识别高度不典型增生/癌，准确率为96%。囊液中肿瘤生物标志物的分析是对其他诊断方法的有益补充，并有可能提高PDAC诊断水平。 6.3 胰液 胰液是癌症生物标志物的丰富来源，可以用基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学对其进行分析，然而，收集胰液的过程是有侵入性的。Mateos及其同事对胰液DNA(PJD)进行了基因组分析，发现PJD的突变负担和拷贝数变化可用于区分早期浸润性癌和IPMN。一项使用NGS的研究表明，胰液中的TP53突变为术前诊断恶性IPMN提供了一个有用的生物标志物。此外，胰液miR图谱显示miR-205、miR-210、miR-492和miR-1427联合检测可以预测PDAC。胰液蛋白质组学分析显示，前梯度-2(ARG2)的过度表达可作为PDAC早期诊断的潜在生物标志物。 6.4 胆汁 胆汁是胰胆系恶性肿瘤异常改变的良好指标。胆汁可以在手术或内窥镜检查期间收集，并可以使用基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学进行检测。蛋白质组学的进展使鉴定胆汁的复杂成分成为可能。Navaneethan等人进行胆汁蛋白质组学研究，以确定区分恶性肿瘤和良性疾病的标志物；Terai等人报道称，低密度脂蛋白受体相关的11个配体结合重复序列(SLR11)可作为PDAC和胆道癌的诊断生物标志物。胆汁中的生物标志物可能比血液中的某些标志物更早发现PDAC；然而，由于胆汁成分受肝脏代谢功能的影响，采样困难，样本量小，限制了胆汁的临床应用。 6.5 尿 尿液是生物标志物的理想来源，因为它容易获得，可以非侵入性地获得，并且易于进行蛋白质组学和代谢组学分析。另一方面，它含有有限的蛋白质、RNA和DNA，与胰腺几乎没有联系。Dong等人为了鉴定尿蛋白以检测早期PDAC，建立了包括淋巴管内皮细胞透明质酸受体(LYVE)-1、再生基因(REG)-1A和三叶因子(TFF)-1在内的三种蛋白生物标志物组合，为早期PDAC检测提供了0.89到0.92之间的AUC。在另一项研究中，尿中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL)被证明是早期PDAC检测的潜在诊断生物标志物。有必要进行前瞻性、大样本、多中心临床试验，以确定和验证PDAC的尿路诊断生物标志物。 6.6 生物标志物模块 虽然CA19-9是FDA批准的唯一PDAC生物标记物，但研究者们已经构建了许多生物标记物面板来提高PDAC诊断的准确性(表1)。2016年，Yoneyama及其同事使用基于抗体的蛋白质组学和LC-MS/MS显示，与单独使用CA19-9相比，CA19-9、胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)2和IGFBP3的组合可以显著提高PDAC诊断的准确性。2017年，Kaur等人进行了一项多中心研究，发现CA19-9和MUC-5AC联合检测较单独检测CA19-9显著提高了PDAC早期诊断的准确性，敏感性为83%，特异性为75%。Kim等人研究发现，THBS-2和CA19-9水平升高可用于区分健康人和早期PDAC患者，其敏感性和特异性高于CA19-9单独升高。Park等人发现MS和ELISA显示PDAC与胰腺炎相比载脂蛋白(Apo)-A4、Apo-C3、IGFBP2和组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)1的水平有显著变化，这些作者还表明，CA19-9、Apo-A4和TIMP1联合检测对区分早期PDAC和胰腺炎有86%的敏感性和90%的特异性。在另一项研究中，Park及其同事用多反应监测-质谱(MRM-MS)测量了1000个候选标记物，并提出了一个三重生物标记物组合[CA19-9、富含亮氨酸的α-2糖蛋白(LRG)-1和转甲状腺素]，优于单独使用CA19-9，为PDAC检测提供了82.5%的灵敏度和92.1%的特异度，而Liu等人也建立了CA19-9、Apo-E、间α-胰蛋白酶抑制剂重链H3(ITIH3)、Apo-A1和Apo-L1的新的生物标志物组合，对PDAC的诊断具有95%的敏感性和94.1%的特异性。据报道，由CA19-9、TIMP1和LRG1或CA19-9、组织因子途径抑制物(TFPI)和TNC-FN III-C组成的其他三个生物标志物组合显著改善了早期PDAC的检测。2019年，Wu等人用等压相对和绝对定量(ITRAQ)和LC-MS/MS分析了869种蛋白质，报道了维生素K依赖蛋白Z(ProZ)和肿瘤坏死因子受体超家族成员6b(TNFRSF6B)作为PDAC早期检测的新的血清生物标志物，还提出由CA19-9、ProZ和TNFRSF6B组成的小组对PDAC的早期诊断具有76.1%的敏感性和100%的特异性。Jahan等人报道称，CA19-9联合三叶因子(TFF1、TFF2和TFF3)是鉴别早期PDAC和良性疾病的有效指标，AUC为0.93。综上所述，几个比较有潜力的生物标记物小组已经显示出很高的诊断准确率和在PDAC早期诊断中补充CA19-9的能力，值得临床验证和验证。 7.整合组学分析和生物信息学 在后基因组学时代，整合多组学以探索诊断生物标记物的系统生物学观点在改善PDAC早期诊断方面具有巨大的潜力(图1)。多组学研究产生了大量的原始数据，如何准确、一致和透明地处理和分析这些数据，从而产生真正的生物学洞察力，是多组学研究中的主要挑战，需要生物信息学的支持。 癌症基因组图谱研究网络进行了一项整合了PDAC样本的基因组学、转录组学和蛋白质组学的研究，并为早期诊断提供了PDAC的复杂特征。Vandenbrouck等人使用生物信息学工具，设计了一个工作流程，以利用不断增长的组学数据，识别早期癌症诊断的候选生物标记物。Long等人利用综合方法以及基于组学的数据和有监督的机器学习技术来识别和验证潜在的生物标记物，从而形成了一组能够在早期准确检测PDAC的ADAM9、ANXA2、APLP2和LAMC2。 Huang等人总结了现有的多组学数据集成方法，包括无监督数据集成、监督数据集成和半监督数据集成。最近的另一篇综述总结了可用于整合多组学数据的工具和方法，并讨论了它们在癌症诊断生物标记物探索中的应用，该综述中讨论的工具和方法包括iClusterPlus、多组学因素分析、基于网络的多组学数据整合、特征选择多核学习和惩罚多变量分析，这些工具和方法允许将多组学数据集结合在一起以解释PDAC的潜在分子特征并发现早期诊断生物标志物。 来自多个组学平台的数据集成带来了许多挑战。首先，单个组学数据集潜在的异构性给多组学数据集成带来了重大挑战，多组学数据是使用各种平台生成的，数据存储方法和格式差别很大；其次，关于如何确定多组学数据集成和分析的各种工具的优先顺序的研究很少；此外，还没有可靠和可靠的方法来结合组学数据和非组学数据，特别是临床信息。 每种组学技术都有各自的优缺点。通常不可能确定特定疾病的任何单一的、明确的诊断生物标志物。高通量多组学技术与先进的生物信息学相结合，有可能为癌症生物标记物的研究提供一个全新的范式。未来的研究需要通过使用生物信息学来整合多组学数据来验证生物标志物。 结论 PDAC的早期诊断和治疗是一个复杂且持续的医学问题。对于许多肿瘤学家来说，确定稳健、合理和可靠的诊断生物标志物是一个主要目标。大多数与生物标记物相关的研究都是基于从一个或两个特定平台获得的小数据集，缺乏合理的外部验证。系统生物学的目标是组织多组学数据，了解复杂的肿瘤特征，并以高精度、高灵敏度和全面性识别生物标记物，这有可能在不久的将来成为标准。 虽然在过去的十年中，研究者们通过对PDAC的组学研究已经发现了许多新的诊断生物标记物，但这些新的生物标记物还没有进入常规的临床实践。理想情况下，将进行大规模的、前瞻性的、外部验证的研究，以形成在临床实践中使用新生物标记物的基础。新的、临床适用的生物标记物应该能够解答三个基本问题：临床医生能测量它们吗？它们会带来新信息吗？它们会帮助临床医生诊断疾病吗？利用系统生物学方法和多组学技术，可以很容易地对体液和肿瘤组织进行研究，以获得关于早期癌症检测的潜在生物标志物的丰富信息。 积研究表明，生物标记物组合诊断PDAC比单一生物标记物更有效、更准确。单一的生物标志物，如CA19-9，不能提供大多数临床应用所需的敏感性和特异性，而包括CA19-9和其他生物标志物的组合可以显著提高诊断的准确性。一项比较研究还表明，具有高分析性能的生物标志物面板可以增加CA19-9在PDAC早期检测中的补充价值。 总而言之，整合多组学技术和数据集并将其转化为早期检测仍然是一个重大挑战。尽管面临诸多挑战，系统生物学的观点仍有望支持和指导新型PDAC生物标志物的探索。 |
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