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▎TOPIC 1: IBD生物制剂治疗研究进展 1. 抗TNFα类药物治疗IBD的25年：既往经验及对未来的展望（Gut. IF=19.819） 抗TNFα类药物在临床应用已有约25年的时间。在接受英夫利西单抗治疗的难治性克罗恩病（CD）患者中首次观察到了患者的快速应答加速了英夫利西单抗在临床的使用以及适应症的获批。然而，当这种药物推向市场时仍有许多问题有待解决，比如维持治疗方案、药代动力学、药物不良反应和用药时机等。在20多年的临床应用中，这些开放性问题被越来越多的研究者和研究发起人反复提起。本文对IBD领域抗TNFα类药物的临床研发过程以及临床应用中的疗效、安全性、生物类似药等问题进行了综述，认为抗TNFα类药物至少在未来的十年里仍然是IBD领域的重要治疗药物。Read More 2. 抗TNF治疗有助于改善IBD活动期患者的肺功能（J Crohns Colitis. IF=8.658） 流行病学研究中观察到UC患者因呼吸系统疾病导致的死亡率增加，提示肺部累及可能是一种被低估的UC的肠外表现。德国的一项前瞻性、纵向研究调查了IBD患者的肺部表现以及TNF-α抑制剂对肺功能影响。研究纳入92例IBD患者（49例CD，43例UC）和20例健康对照者。结果发现IBD活动期患者肺功能明显降低。与缓解期患者（86.1±0.9；P=0.0002）和对照组（87.3±1.3，P=0.001）相比，活动期IBD患者的用力呼气（Tiffeneau指数）值（FEV1%）显著降低（78.8±1.1），抗TNF治疗可显著缓解肺阻塞（FEV1%与基线水平相比，P=0.003），肺阻塞程度与临床炎症评分（HBI或Mayo评分）显著相关。结果表明，活动性IBD患者肺功能存在明显的阻塞性异常。肺阻塞与炎症活动有关，抗TNF治疗可改善患者肺功能。Read More 3. 对乌司奴单抗无应答的患者可能会从缩短给药间隔中获益（Clin Gastroenterol Hepatol. IF=8.549） 乌司奴单抗应用于CD患者的治疗时，有些患者对90mg每8周一次的治疗方案并不产生应答，许多学者提出对这部分患者缩短给药间隔以提高疗效的设想，但目前对这一方案的有效性尚不清楚。本研究为一项回顾性研究，旨在确定缩短乌司奴单抗给药间隔后的有效性。研究共纳入110例CD患者，这些患者最初接受乌司奴单抗90mg每8周一次皮下注射的治疗方案，但在后续治疗中将给药间隔缩短为每4周一次。研究发现，给药间隔缩短后，患者HBI中位数由4.5降至3（P=0.002），CRP中位数由8 mg/L降至3 mg/L（P=0.031），粪钙卫蛋白中位数由378 μg/g降至157 μg/g（P=0.57）。给药间隔缩短前HBI>4，CRP≥5 mg/dL，粪钙卫蛋白>250 μg/g，或内镜检查有疾病活动迹象的患者在缩短给药间隔后有28%的患者可以获得临床缓解（HBI≤4），22%的患者CRP水平恢复正常（<5 mg/dL），50%的患者粪钙卫蛋白水平降低，36%的患者获得内镜缓解。结果表明：对于乌司奴单抗90mg每8周一次给药无应答的CD患者，缩短给药间隔至每4周一次可改善疾病活动度相关的临床和生物学指标。Read More 4. 利用乌司奴单抗静脉诱导治疗后的峰值浓度预测CD患者的内镜和生化缓解（Clin Gastroenterol Hepatol. IF=8.549） 乌司奴单抗暴露后前2周与CD患者的治疗结局之间的相关性目前尚不清楚。本文研究了乌司奴单抗治疗后前两周血药浓度与CD患者内镜缓解与生化缓解之间的关系。该研究为一项前瞻性、观察性研究，连续性纳入了41例接受乌司奴单抗治疗的CD患者，分别测定了静脉输注乌司奴单抗后的峰值浓度（静脉注射后1h的浓度）、第2周的血药浓度以及2周内的曲线下面积。采用Mann-Whitney U检验评估这些参数与内镜缓解（内镜评分≤3分且无溃疡）和生化缓解（粪钙卫蛋白水平＜100 mg/kg）之间的相关性。结果显示，乌司奴单抗峰值浓度可以预测患者第24周时的内镜缓解(ROC曲线下面积0.717；95%CI，0.517-0.916）；峰值浓度高于105 μg/mL的13例患者中有6例（46%）在24周时获得内镜缓解，而峰值浓度低于88 μg/mL的14例患者中仅有1例（7%）在第24周获得内镜缓解。而乌司奴单抗暴露后前2周的所有暴露参数（峰值浓度，第2周的浓度以及2周内的曲线下面积）均与生化缓解相关。结果表明，静脉输注后1小时内的血清乌司奴单抗浓度可用于预测CD患者能否获得内镜缓解，其早期检测可用于优化CD的治疗。Read More ▎TOPIC 2: 生物制剂在儿童克罗恩病中的疗效预测与疾病预后 5. 利用粪便菌群与代谢物预测英夫利西单抗在儿童CD患者中的疗效（Gut Microbes. IF=7.740） 儿童克罗恩病的患病率在过去二十年中稳步增长，尤其是在一些发达国家中。克罗恩病的疾病缓解与复发反复发作严重影响了儿童的生长发育。但目前人们对克罗恩病的病因和发病机制尚不清楚，越来越多的证据表明，肠道微生物紊乱可能参与了CD的发病过程。本文的研究目的在于分析英夫利西单抗治疗后不同临床结局的儿童CD患者的肠道菌群（细菌和真菌）和代谢组学，探索它们之间的关系以及在预测英夫利西单抗临床应答中的作用。研究收集了20例健康儿童和29例新诊断的儿童CD患者的粪便标本，应用16S rRNA/ITS2基因测序和靶向代谢组学分析法对儿童CD患者的肠道菌群、基因组学和代谢组学进行分析。结果发现，儿童CD患者粪便中SCFA（短链脂肪酸）水平降低，这与患者体内一些能够产生SCFA的菌群如粪杆菌属、梭状芽胞杆菌簇IV和XIVb属、罗斯氏菌属和瘤胃球菌属的相对丰度降低有关。游离胆酸（BA）池容量减少，游离型/结合型BA比值降低，这与CD患者体内含有胆盐水解酶（BSH）基因的双歧杆菌属和梭状芽孢杆菌簇IV和XIVb属的相对丰度降低有关。而英夫利西单抗治疗后，患者结合型BA水平降低、游离型BA水平升高，游离型/结合型BA比值升高，这可能是由于英夫利西单抗使CD患者体内含有BSH基因的菌群增多。此外，对IFX治疗产生持续应答与患者基线时较高的甲基杆菌属、鞘氨醇单胞菌属、葡萄球菌属和链球菌属丰度以及较高的粪便L-天冬氨酸、亚油酸和L-乳酸浓度相关。研究结果表明，英夫利西单抗可能会通过富集能够产生SCFA和BSH的菌群来抑制炎症和恢复BA代谢，从而发挥部分疗效。粪便中的一些菌群和代谢物可以用于预测英夫利西单抗在儿童CD患者中的疗效。Read More 6. 儿童克罗恩病患者的预后指标：来自国际PIBD-Ahead 项目的系统综述和共识声明（Gastroenterology. IF=17.373） 儿童克罗恩病是一种异质性疾病，除狭窄、透壁炎症以及手术外，儿童克罗恩病还有许多的并发症如肛瘘、线性生长受损、营养不良、发育迟缓以及骨密度降低等。早期强化治疗可能会减少并发症的发生，寻找儿童CD结局的预测因子有助于改善患者管理。国际儿童炎症性肠病Ahead项目（PIBD-Ahead）旨在识别儿童炎症性肠病不良结局的预测因子，基于风险因素优化患者的个体化管理。本文对该项目中与CD相关的内容进行了报道。该项目就儿童克罗恩病的手术、并发症、慢性活动性儿童CD和住院治疗的预后因素达成了27项共识。其中，手术预后因素包括青春期诊断为CD、生长障碍、NOD2/CARD15多态性、疾病行为和抗酿酒酵母抗体阳性，单纯的结肠CD则可能预示着较少的手术。发病时高龄、小肠CD、血清学（抗酿酒酵母抗体、抗鞭毛蛋白和OmpC）阳性、NOD2/CARD15多态性、肛周疾病以及种族是穿透性CD（B3）和/或狭窄性CD（B2）的危险因素。男性、发病年龄小、小肠CD、疾病活动度高和诊断延迟可能与生长障碍有关。营养不良和疾病活动度高与骨密度降低有关。Read More ▎TOPIC 3: 生物制剂在IBD患者中的安全性 7. 抗TNFα类药物与维得利珠单抗在IBD患者中严重感染的风险比较（Clin Gastroenterol Hepatol. IF=8.549） 美国一项回顾性、观察性队列研究，比较了抗TNFα类药物与维得利珠单抗在炎症性肠病（IBD）患者中的严重感染风险。在该研究中，作者将严重感染分为三类，即总体感染、肠道外严重感染以及胃肠道严重感染。研究结果发现，在IBD的整体人群中，维得利珠单抗的胃肠道严重感染风险高于抗TNFα药物[HR 1.82(1.08-3.07)]，而总体感染与肠道外严重感染风险则不存在显著差异。在CD患者中，维得利珠单抗的胃肠道严重感染风险高于抗TNFα药物[HR 2.90 (1.21-6.94)]，而总体感染与肠道外严重感染风险则不存在显著差异。在UC患者中，维得利珠单抗的总体感染风险比TNFα拮抗剂低[HR 0.54 (0.35-0.83)]，肠道外严重感染和胃肠道严重感染风险则不存在显著差异。Read More 8. IBD患者妊娠期间使用生物制剂与婴儿总体感染风险和严重感染风险无关，但可能与上呼吸道感染风险有关：一项系统综述和荟萃分析（Am J Gastroenterol. IF=10.171） TNF抑制剂、抗整合素和抗细胞因子药物等治疗IBD的生物制剂可能会增加感染的风险。这些生物制剂大多数在妊娠期间可以通过胎盘转运并在婴儿体内检出，但这是否会增加婴儿的感染风险尚存争议。本研究为一项系统综述和荟萃分析，作者检索了PubMed、Embase、Scopus、Web of Science和CENTRAL等数据库中截止2020年6月收录的文献，旨在评估妊娠期IBD患者生物制剂治疗与婴儿感染风险之间的关系，总共纳入9项研究，包括8013例IBD女性（5212例CD，2801例UC），以及她们所生下的8490名婴儿的数据。患者所使用的生物制剂包括英夫利西单抗、阿达木单抗、维得利珠单抗、那他珠单抗、塞妥珠单抗、戈利木单抗以及乌司奴单抗等。研究发现，妊娠期使用生物制剂与婴儿总体感染的风险增加无关（OR 0.91，95%CI 0.73-1.14，I2=30%）。在不同感染类型的亚组分析中，使用生物制剂与婴儿上呼吸道感染增加有关（OR 1.57，95%CI 1.02-2.40，I2=4%），与急性中耳炎、尿路感染、胃肠道感染等无关。孕期生物制剂用药与婴儿抗生素使用（OR 0.91，95%CI 0.73-1.14，I2=30%）或感染相关住院（OR 1.33，95%CI 0.95-1.86，I2=26%）无关。结果表明，IBD患者在妊娠期间使用生物制剂与婴儿的总体感染风险以及需要接受抗生素或住院治疗的严重感染风险无关，但与上呼吸道感染的风险增加有关。Read More 9. 乌司奴单抗或维得利珠单抗在妊娠期IBD患者中的安全性：一项多中心队列研究（Aliment Pharmacol Ther. IF=7.515） 10. 低蛋白血症，而非生物制剂暴露，与CD患者回结肠切除术后并发症有关（J Crohns Colitis. IF=8.658） 术前使用乌司奴单抗或维得利珠单抗对CD患者术后结局的影响数据有限，本文作者基于2009-2019年间一个大型区域卫生数据系统对这一主题进行了讨论。作者将患者术前12周内生物制剂的使用情况分为①未使用生物制剂、②使用抗TNF、③使用维得利珠单抗以及④使用乌司奴单抗。以术后90天的腹腔内感染作为主要研究终点，采用多元回归模型分析术前药物治疗、人口统计学、疾病特征、实验室指标和手术方式等风险因素与术后腹腔感染的关系。研究中有815例CD患者接受了回结肠切除术，其中，62%的患者术前未使用生物制剂，31.4%使用抗TNF，3.9%使用维得利珠单抗，2.6%使用乌司奴单抗。结果发现，患者术后90天内腹腔脓毒症的发生率为12%，脓肿发生率为9.6%，吻合口瘘发生率为3.2%。多元回归分析（校正混杂因素后）显示，术前使用抗TNF（P=0.21）、维得利珠单抗（P=0.17）或乌司奴单抗（P=0.52）与术后腹腔内脓毒症的发生无显著相关性，而术前白蛋白<3.5 g/dL则与腹腔内感染呈独立相关（OR 1.76，95%CI: 1.03-3.01）。结果表明在行回结肠切除术的CD患者中，术前生物制剂暴露与术后90天内腹腔感染无相关性，不应因术前暴露于生物制剂而延迟手术。Read More 参考文献： 1. D’Haens GR, van Deventer S. 25 years of anti-TNF treatment for inflammatory bowel disease: lessons from the past and a look to the future. Gut. 2021. gutjnl-2019-320022. 2. Ellrichmann M, Bethge J, Boesenkoetter J, et al. Subclinical pulmonary involvement in active IBD responds to biological therapy. J Crohns Colitis. 2021. jjab024. 3. Ollech JE, Normatov I, Peleg N, et al. Effectiveness of Ustekinumab Dose Escalation in Patients With Crohn's Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021, 19(1):104-110. 4. Hanžel J, Zdovc J , Kurent T, et al. Peak Concentrations of Ustekinumab After Intravenous Induction Therapy Identify Patients With Crohn's Disease Likely to Achieve Endoscopic and Biochemical Remission. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021, 19(1):111-118.e10. 5. Wang Y, Gao X, Zhang X, et al. Microbial and metabolic features associated with outcome of infliximab therapy in pediatric Crohn's disease. Gut Microbes. 2021, 13(1):1-18. 6. Ricciuto A, Aardoom M, Orlanski-Meyer E, et al. Predicting Outcomes in Pediatric Crohn's Disease for Management Optimization: Systematic Review and Consensus Statements From the Pediatric Inflammatory Bowel Disease-Ahead Program. Gastroenterology. 2021, 160(1):403-436.e26. 7. Singh S, Heien H, Herrin J, et al. Comparative Risk of Serious Infections with Tumor Necrosis Factor-α Antagonists vs. Vedolizumab in Patients with Inflammatory Bowel Diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021, S1542-3565(21)00210-X. 8. Gubatan J, Nielsen OH, Levitte S, et al. Biologics During Pregnancy in Women With Inflammatory Bowel Disease and Risk of Infantile Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol. 2021, 116(2):243-253. 9. Wils P, Seksik P, Stefanescu C, et al. Safety of ustekinumab or vedolizumab in pregnant inflammatory bowel disease patients: a multicentre cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2021, 53(4):460-470. 10. Shah RS, Bachour S, Jia X, et al. Hypoalbuminemia, Not Biologic Exposure, is Associated with Postoperative Complications in Crohn's Disease Patients Undergoing Ileocolic Resection. J Crohns Colits. 2021, jjaa268. MED-IMM-CN-1071 Approve date 2021-04-08 END |
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