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一个男总监的故事 李源，男，35岁，在上海一家外企担任市场部总监。在事业上他一直顺风顺水，凭借自己的努力用了不到3年时间就让公司和同事认可了他的能力和业绩，进而从市场部一名普通员工升到了总监一职。可是生活的不如意，却鲜有人知…… 在09年与相恋了4年的女友结婚后不久，李源在医院被诊断患有类风湿关节炎。这消息有些猝不及防，非常突然。他很难接受这个事实，这不仅打乱了他事业上的计划，也把这个新成立不久的家庭打击的不行。爸妈和妻子每天都期待着小孩，实际上不是他不想要孩子，而是他不敢要孩子。他是一名类风湿关节炎患者，一直在使用生物制剂治疗，由于担心自己用药可能会导致生下一个不健康的孩子，面对妻子和父母，他充满了深深的歉意。 男性风湿病患者在生育期使用生物制剂存在的顾虑有哪些？ 像故事中的李源一样，部分男性风湿病患者可能会在接受生物制剂治疗期间得知妻子怀孕后，而担心生下一个畸形儿；也有患者认为使用生物制剂治疗会严重影响男性的生育能力，因而一旦打算要孩子，就提前停止治疗。但事实上，风湿专家不会擅自给予准备生育的男性患者使用生物制剂，也不会因为患者准备生育，而停止生物制剂对关节炎的治疗。
国际和国内指南/共识中关于男性风湿病患者生育期使用生物制剂是如何建议的？ 2016年英国风湿病学会（BSR）和英国风湿病卫生专业人员协会（BHPR）共同发布了《妊娠期和哺乳期处方用药指南》，指南的第一部分：缓解病情抗风湿生物制剂和糖皮质激素用药规范中明确推荐：基于有限的证据，父亲可以使用英夫利西单抗（LOE 2-，GOR D级，SOA 98.9%）。1 
2015年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）发布的《第二版欧洲循证共识：炎症性肠病患者的生育和怀孕》中指出：在一小部分患者中，英夫利西单抗似乎是通过降低精子活力影响精液质量，然而，这与实际数据是矛盾的，因为输注英夫利西单抗后精子密度增加。此外，椎关节病变的男性患者接受TNFi治疗时往往精子质量更佳。通过男性配偶间接暴露于英夫利西单抗的10个孕妇的妊娠结局为9例活胎，1例流产，先天畸形未见报道。2 
2011年世界胃肠病学会（WGO）及欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）共同发布的《关于炎症性肠病生物治疗的伦敦共识意见：妊娠和哺乳》中指出：妊娠期使用英夫利西单抗是低风险的，英夫利西单抗适用于受孕期间的男性和女性。对于男性，在一系列10例患者中未见英夫利西单抗与先天异常相关。尽管精子活力和正常椭圆形的精子数量略有下降已有报道，但精液质量不变。3 
2006年国际ASAS工作组发布的《关于强直性脊柱炎患者使用肿瘤坏死因子抑制剂的国际ASAS共识声明的首次更新》中指出：基于一篇已发表的文章和上市后的监测，父母一方使用TNFi治疗的妊娠结局似乎并未与原本的预期有何不同。4 
2012年英夫利西单抗使用参考意见专家组发布的《英夫利西单抗治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的参考意见》中指出：有研究显示，接受英夫利西单抗治疗的男性患者精子量和功能与健康人群无差异。亦有研究显示，男性患者在持续接受英夫利西单抗治疗过程中能使其妻受孕并顺利分娩健康婴儿。建议：男性患者在接受TNFα抑制剂治疗期间，无需避孕。5 
关于男性风湿病患者生育期可以使用生物制剂有临床数据支持吗？ 一项研究共纳入26例男性SpA患者，其中11例患者未接受TNFi治疗，15例患者长期接受TNFi（英夫利西单抗、阿达木单抗和依那西普）治疗。以102例健康志愿者的精液样本作为对照，评估TNFi治疗SpA时对患者精液质量的影响。结果显示：与长期接受TNFi的患者相比，未接受TNFi治疗的患者精子活力（P=0.001）及活动率（P=0.001）明显较低；与健康对照相比，未接受TNFi治疗的患者精子活力（P=0.007）及活动率（P=0.004）亦明显较低。此外，健康对照与接受TNFi治疗的SpA患者的精液质量无显著差异。这提示我们：长期接受TNFi治疗的非活动性SpA患者与健康对照的精液质量相当，数据支持当男性患者计划要孩子时可持续使用TNFi治疗。6 
一项前瞻性研究共纳入10例IBD男性患者，于开始接受英夫利西单抗前2周内采2份精液样本，接受英夫利西单抗1周后采第3份精液样本，评估患者接受英夫利西单抗治疗前后精液质量的变化。结果显示：与治疗前相比，接受英夫利西单抗治疗后患者的精液量显著增加（P=0.013）。7 
我们还查阅了一些文章，虽然样本量小，但也证实了男性患者接受英夫利西单抗治疗不会严重影响其生育能力，也未对胎儿产生严重不良影响。 作者 | 文章发表时间 | 病例 | 妊娠结局 | Katz JA, et al.8 | 2004 | 10例男性患者，疾病类型未知 | 9例活胎；1例流产；先天畸形未见报道 | Paschou S, et al.9 | 2009 | 4例AS男性患者 | 6例健康婴儿 | Saougou I, et al.10 | 2013 | 7例AS男性患者，3例PsA男性患者 | 14例健康婴儿 |
结 语 如今，李源的儿子已经1岁了，刚刚学会走路，这个小家伙的到来让家里充满了欢乐。但是还有很多像李源一样的家庭正在承受风湿病的困扰，亦处于想要却不敢要孩子的矛盾之中。而这个故事告诉我们，患者及其家庭应该正确看待使用生物制剂治疗对患者生育方面的影响，遵从医嘱。同时，指南/专家共识及现有的临床数据也已经告诉我们，生物制剂的应用，不会影响男性患者的生育能力，也未见对胎儿产生严重影响。
参考文献： 1. Flint J, et al.Rheumatology (Oxford). 2016 Jan 10. pii: kev404. 2. van der Woude CJ, et al.J Crohns Colitis. 2015 Feb;9(2):107-24. 3. Mahadevan U, et al. Am JGastroenterol. 2011 Feb;106(2):214-23; quiz 224. 4. Braun J, et al. Ann RheumDis. 2006 Mar;65(3):316-20. 5. 英夫利西单抗使用参考意见专家组. 中华内科杂志. 2012;51(12):1011-6. 6. Villiger PM, et al. AnnRheum Dis. 2010 Oct;69(10):1842-4. 7. Mahadevan U, et al.Inflamm Bowel Dis. 2005 Apr;11(4):395-9. 8. Katz JA, et al. Am JGastroenterol. 2004 Dec;99(12):2385-92. 9. Paschou S, et al. JRheumatol. 2009 Feb;36(2):351-4. 10. Saougou I, et al. JointBone Spine. 2013 Jan;80(1):34-7.
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