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李时珍在《本草纲目》中引用《肘后备急方》有云：野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并引粪汁一升，即活。 “吃屎治病”这个有些惊悚的医疗手段，于中国人而言并不陌生。我国的医学先贤早在1700多年前的东晋时期就创造了“引粪汁即活”的古方。 在中医里，所谓“以屎入药”也为特色之一，望月砂（野兔粪便）、五灵脂（鼯鼠粪便）、白丁香（麻雀粪便）、左盘龙（白鸽粪便）等皆是中药材。而以人类粪便为药的方子，在《本草纲目》中就有20多种记载。 时间一晃，1700多年后“吃屎治病”有了新的医学概念，叫做“粪便移植”。随着我们对人体免疫学的不断探索，“人体免疫起源于肠道”这一认知已经被越来越多的临床数据证实。 人体免疫与癌症免疫治疗有着密不可分的关系。最近一段时间，关于肠道菌群与粪便移植的研究与临床试验在癌症免疫治疗中大放光彩，粪便移植这个看似有些“奇葩”的辅助治疗方式，已经成为了免疫治疗未来最有希望的搭档之一。 “粪便移植+免疫治疗”临床试验扎堆面世，PD-1抑制剂耐药或无效的患者有救了！近日，《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。 这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人，这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本，后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。 这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者： 入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，把患者原有的肠道菌群做一个清空→然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式，将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本，移植给受试者→然后继续联合PD-1抗体O药。 一共10位患者入组了该临床试验，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者，截至目前疗效均一直维持。  无独有偶， 2021年2月5日国际顶级医学期刊《Science》也发表了一篇PD-1抑制剂联合粪便移植的案例。 在这项研究中，研究人员分析了PD-1抑制剂有效的晚期黑色素瘤患者及其粪便情况。在用盐水和其他溶液处理后，研究者将粪便移植物通过结肠镜检送入那些对PD-1治疗没有反应患者的结肠，移植后，这些患者同样接受了PD-1抑制剂的治疗。 经过治疗后，最初对PD-1抑制剂没有反应的15名患者中有6名肿瘤减少或有了长期稳定的反应。其中1名患者在两年多后表现出持续的疗效，这部分患者目前研究人员仍在追踪中。而其他4名患者仍在接受治疗并且一年多来没有疾病进展。 这些临床中，粪便移植确实起到了关键性的作用。粪便移植后，再检测患者的肠道菌群，的确发生了较大的改变：几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友，肿瘤再次穿刺活检后，发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。 肠道菌群如何帮助人体免疫“精准杀癌”？它们把靶子放到了癌细胞里！2021年3月22日，顶级医学期刊《Science》再次发布了一篇关于肠道菌群的文章。研究人员发现，肠道菌群会侵入癌细胞，将其独特的产物“细菌肽”留在癌细胞中，成为人体免疫细胞的精准“靶子”，实现人体免疫细胞对癌细胞的精准绞杀。 在这项研究中，研究人员在9位黑色素瘤患者的17份肿瘤样本中检测到了41种不同的细菌。特别值得我们关注的是，不同转移灶甚至不同患者间的细菌种类都有很高的相似性。 这样的相似性很有可能意味着可以侵入癌细胞内部的肠道菌群只有几个特定的品种，未来我们可以通过接种这几类特殊的细菌，帮助免疫治疗大幅提升疗效。 在后续研究中，研究人员对更多样本进行了研究。在鉴定出来自具核梭杆菌、金黄色葡萄球菌、头撞葡萄球菌的11个HLA-I相关肽，其中5个出现在同一患者的不同转移灶中，6个出现在不同患者中。样本中HLA结合的细菌肽多于人类肽，且比人类肽疏水性更强，更易被T细胞识别，这也是为什么肠道细菌能给免疫细胞留下“靶子”的重要原因。 后续，研究者们还进行了一些体外共培养试验，证明肿瘤中发现的几种细菌可以侵入黑色素瘤细胞，并且黑色素瘤细胞呈递出了与患者肿瘤中相同的细菌肽。 免疫治疗前使用抗生素，疗效可能降低十倍！目前，关于肠道菌群的更多临床试验都正在进行，目前公布的临床数据及研究样本量都相对较少。但关于肠道菌群的另一个结论是非常确定且重要的：免疫治疗前使用抗生素，疗效可能降低十倍！ 而抗生素会导致免疫治疗疗效大幅降低，其关键原因就在于抗生素是对细菌的大面积杀伤性武器，不管好细菌还是坏细菌，抗生素统统全灭。 2017年，《科学》杂志上报道了一项法国的研究：研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析，发现使用过抗生素的患者更容易出现复发，生存期也更短！ 在这些癌症患者中，有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等原因，在使用PD-1抗体治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。这些患者的总生存期中位数只有11.5个月，而没使用抗生素的可以达到20.6个月，几乎延长了一倍。 2019年，顶级学术期刊《JAMA·肿瘤学》杂志最新发表了一项前瞻性多中心队列研究，更加证实了抗生素对免疫治疗疗效的影响。 数据分析显示，在免疫治疗（PD-1/PD-L1抗体）前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者，总生存期中位数仅有2个月，而未经抗生素治疗的患者，则可以达到26个月！  不使用广谱抗生素的患者，不但生存期更长了，客观缓解率也更高 这个研究中患者包括了非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌以及其他癌症，而抗生素的影响在所有癌症中都很明显：使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期，在非小细胞肺癌中是2.5个月 vs 26个月，在黑色素瘤中是3.9个月 vs 14个月，在其他癌种是1.1个月 vs 11个月。 总生存期差别有10倍以上！总生存期中位数2个月，可能比不治疗还糟糕！ 抗生素（肠道菌群）对PD-1抑制剂的影响，可能比我们想象的还多的多的多。所以，对正在接受免疫治疗的癌症患者来说，千万不要滥用抗生素，癌症患者即便是真需要服用抗生素，可以尽量在抗生素停药30天后再进行免疫治疗，或者等免疫治疗开始后再使用抗生素。 我们对肠道菌群与免疫治疗之间的研究还远远没达到终点，但这一定是一条充满了希望的道路。希望在科研人员的努力下，未来我们能为免疫治疗插上肠道菌群的翅膀，更快实现癌症的攻克！ |
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