权威发布！PD-1治疗期间使用抗生素，生存期减半！

肿瘤患者PD-1抗体治疗期间，使用抗生素，生存期减半，11.5月 VS 20.6个月，原因可能是抗生素影响了患者的肠道菌群！

前几天，权威的学术期刊《Science》发布了让人略微震惊的研究成果[1, 2]：肿瘤患者在PD-1抗体治疗期间，如果使用过广谱抗生素，PD-1/PD-L1疗效可能大打折扣，生存期明显缩短（11.5月 VS 20.6个月），这可能跟抗生素使用导致肿瘤患者的肠道菌群紊乱有关。

PD-1抗体治疗期间用抗生素，生存期减半

研究设计：

一共研究了249位肿瘤患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的临床数据，包括140位肺癌、60位肾癌和42位膀胱癌。其中，69位患者在PD-1/PD-L1抗体治疗前2个月或治疗后一个月内使用过抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类。患者使用抗生素是为了对抗各种感染，比如口腔、尿路或者肺部感染。

研究结果：

经过长期跟踪随访，研究人员比较了这69位用过抗生素和180位没用过的患者的临床数据，发现：用过抗生素的患者的中位生存期只有11.5个月，而没有用过抗生素的患者的生存期高达20.6个月，几乎差了一倍。具体如下，红色是用过抗生素的患者的生存曲线：

如果只看肺癌患者，也是有一样的趋势：37位用过抗生素的肺癌患者的中位生存期8.3个月，103位没用过的患者高达15.3个月，具体如下：

所以，这个临床研究结果提示：PD-L1/PD-1治疗期间，使用广谱抗生素可能导致疗效大幅度降低！

抗生素导致的肠道菌群紊乱或许是元凶

下面，问题来了，为什么用过抗生素的患者，使用PD-1/PD-L1抗体的效果就差呢？可能的原因是：

• PD-1/PD-L1抗体要发挥最大的疗效，需要肿瘤患者有一个健全的免疫系统。目前，已经有很多的研究证明，肠道菌群对于人体的免疫系统非常重要，这些“生活”在我们肠道里面的微小生物们，会通过不同的方式（比如分泌一些蛋白或者多糖）来调节免疫系统，维持健全的免疫系统。

• 肿瘤患者使用这些广谱抗生素后，这些肠道微生物就被不分青红皂白杀死了，相当于部分的破坏了患者的免疫系统，进而影响了PD-1/PD-L1抗体的疗效。

为了验证肠道菌群的作用，“疯狂”的科学家们还做了很有意思的“粪便移植”实验：

首先，给一堆健康老鼠吃抗生素，连吃3天，破坏它们的肠道菌群；然后，给它们吃肿瘤患者的粪便，A组吃PD-1无效患者的粪便，B组吃PD-1有效患者的粪便，目的是把人的肠道微生物“移植”到小鼠体内，研究它们的作用；接下来，给这些“移植”的老鼠注射肿瘤细胞，人为的让老鼠“得肿瘤”；最后，再给老鼠注射PD-1抗体，去治疗它们的肿瘤。

经过这个试验，科学家发现：那些吃过PD-1有效患者粪便的小鼠，经过PD-1抗体治疗之后，肿瘤得到了部分控制；而那些吃过PD-1无效患者粪便的小鼠，对PD-1抗体治疗完全没有效果。所以，患者的肠道菌群确实可以在一定程度上影响PD-1/PD-L1抗体治疗的效果。

咚咚提醒

1：这些临床数据和基础研究数据提示：抗生素确实很可能会通过影响肠道菌群影响PD-1抗体治疗效果。但是，话说回来，肿瘤患者在使用PD-1抗体期间出现了感染，难道就不能使用抗生素吗？还是应该按照医生的要求，正确规范使用。

2：反过来，有的人说为了提高疗效，我去买一些益生菌来吃一吃吧，是不是会有好处。确实有这个说法，但是并没有得到严格的临床证据的证实，不过，这些益生菌的东西多吃点也没坏处。

3：不得不承认，虽然有了很多的临床数据，我们对PD-1抗体药物和免疫系统还有很多需要了解的地方。比如，2017年，我们发现激素的使用并不影响PD-1抗体的疗效，POLE突变的肿瘤患者或许更容易从PD-1抗体治疗中获益，不同的KRAS突变的患者使用PD-1抗体治疗的结果也不一样。

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科学一直在发展，我们的认知也一直在进步，加油！

参考文献：

[1]Gopalakrishnan, V. et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science (2017).

[2]Routy, B. et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science (2017).