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34岁已婚女性，有生育要求，因停经3月就医，所患何病？ 病历摘要 患者陈××，女，34岁，因停经3月于2016年6月28日至我院门诊就诊，有生育要求。 现病史 患者平素月经不规则，14岁初潮，5~6天/30~60天，量中等，无痛经。LMP：2016年3月中旬，量如平素月经量，无痛经。2004年开始月经稀发，5~6天/2~4月，月经量正常，用黄体酮有撤退出血。2010年始开始在深圳市某医院就诊，考虑“多囊卵巢综合征”，予每3个月给予孕激素撤退来1次月经，严密观察。2012年12月结婚，2013年5月开始服环丙孕酮/炔雌醇3个月，月经规则后予氯米芬促排卵，监测排卵指导受孕，2014年7月顺娩一女孩。哺乳期9个月无月经来潮。2015年9月因停止喂奶5个月无月经来潮再次就诊于深圳市某医院，予黄体酮治疗月经来潮，后4个月有月经来潮。2016年仅月经来潮1次。 既往史：平素体健，否认有急慢性病史，无手术及外伤史。 家族史：否认有遗传性疾病家族史。 个人史：无特殊。 月经史：14岁初潮，5~6天/30~60天，量中等，无痛经。LMP：2016年3月中旬。 婚育史：已婚。孕2产1，2014年7月顺产1婴。 体格检查 身高155cm，体重65kg，BMI 27.1kg/m2。眉毛浓密，面部无明显痤疮，颈部及腋下未见黑棘皮症，上唇可见唇毛、腹部中线毛发浓密。双乳发育Ⅴ级，乳晕周围未见异常毛发。双侧大腿内侧毛发较浓密。 妇科检查 外阴发育正常，阴毛分布浓密。阴道通畅，分泌物色正常。宫颈轻度糜烂，无接触性出血，无抬举痛。子宫体前位，正常大小，质中，无压痛，边界清楚，活动可。双侧附件未扪及异常。 F-G评分5分（上唇1分，下腹部2分，大腿2分）。 辅助检查 1.2016年6年28日查性激素六项示FSH 1.48IU/L，LH 6.42IU/L，E2 169pg/ml，T 0.38ng/ml，PRL 11.41ng/ml，P 12.66ng/ml。 2.2016年6月28日阴道彩超：子宫内膜厚23mm，回声不均，右侧卵巢大小约35mm×19mm，左侧卵巢大小约42mm×25mm，双侧卵巢内可见多个小卵泡回声，＞12个，较大者约5mm×3mm（R）、6mm×5mm（L）。 门诊诊断 多囊卵巢综合征。 诊治经过 初诊给予黄体酮针20mg，每日1次，肌肉注射用3天后撤退出血。于2016年7月4月经第3天复诊，予环丙孕酮/炔雌醇口服3个月。2016年8月1日阴道彩超：子宫内膜厚度5mm，右侧卵巢大小约40mm×19mm，左侧卵巢大小约39mm×25mm，双侧卵巢内可见多个小卵泡回声，＞12个，较大者约8mm×5mm（R）、7mm×7mm（L）。 2016年9月26日（月经第3天）查性激素六项示FSH 7.61IU/L，LH 6.21IU/L，E2 70pg/ml，PRL 5.03ng/ml，T 0.41ng/ml，P 0.22ng/ml。当日给予氯米芬片50mg口服，共5天促排卵治疗，监测排卵有成熟卵泡，指导同房，未受孕。 2016年10月25日（月经第5天）复诊，继续予氯米芬片50mg口服，共5天促排卵治疗，监测排卵。2016年11月4日（月经第13天）阴道彩超：子宫内膜厚度10mm，双侧卵巢内可见多个卵泡回声，较大约23mm×16mm（左），双侧附件区未见异常回声。予绒促性素针10000 IU肌肉注射促排卵，指导同房。 2016年11月26日血HCG 1746IU/L，P 13.26ng/ml，E2 305pg/ml。确定妊娠。 2016年12月7日彩超：宫内妊娠，胚胎存活，估计孕周6周1天。 最后诊断 多囊卵巢综合征。 问题与思考 （一）该疾病的特点和治疗思路 该病例的特点如下：患者月经稀发10余年，已确诊多囊卵巢综合征6年，2014年促排卵后生育一女婴，现要求生育二胎。该患者病史较长，月经稀发伴肥胖，多毛。治疗上首先应建议患者注意生活方式，调整饮食、运动，减重。患者虽然雄激素水平不高，但有高雄的临床表现（多毛），先予口服避孕药治疗再予促排卵治疗。经过4个月治疗，患者受孕成功。 （二）如何诊断多毛？ 临床雄激素过多可表现为多毛、痤疮或脱发等，在合并肥胖的PCOS患者中还可见到黑棘皮症。其中多毛被认为是高雄激素血症的最好标志。同时在这些雄激素过多的临床表现中，可以量化的指标只有多毛评分（Ferriman-Gallway score，F-G评分），但F-G评分的界值在不同种族、不同年龄的妇女间有差异，不同的观察者之间也存在主观差异。2013年中国社区女性PCOS流行病学调查数据显示，我国育龄人群PCOS患病率为5.61%（894/15924），得到适合我国人群特点的多毛诊断标准mF-G评分＞4分。mF-G涉及的9个部位可简化为上唇、大腿及下腹3个部位≥2分亦可诊断。本例患者总睾酮水平正常，但有多毛的临床表现，可以通过计算游离睾酮指数来进一步评估患者体内雄激素水平。 （三）多囊卵巢患者月经紊乱及高雄激素如何处理？ 2013年美国内分泌学会（AES）制定的PCOS治疗指南建议：Ⅰ类证据表明：口服避孕药（OC）为PCOS患者调节月经、治疗高雄激素血症的一线药物。 复方短效口服避孕药治疗多囊卵巢综合征的机制如下：①高效的雌孕激素能抑制性腺轴，抑制LH分泌（因为卵泡膜细胞在LH作用下胆固醇生成雄激素，雄激素进入颗粒细胞，FSH促进芳香化酶活性，将雄激素转化为雌激素，即两细胞-两促性腺激素学说），从而使雄激素分泌减少。②避孕药中的炔雌醇可以使性激素结合蛋白升高，睾酮入血以后19%与白蛋白相结合，80%与性激素结合蛋白相结合，游离的只有1%，而游离的雄激素具有活性，结合的雄激素没有活性，无论用哪一种避孕药，它的炔雌醇使性激素结合蛋白升高，从而使游离的雄激素减少。③另外复方短效口服避孕药还可通过减少孕烯醇酮的形成或直接影响促肾上腺皮质激素ACTH释放，抑制肾上腺来源的雄激素合成。④所含的孕激素本身具有抗雄激素的作用：如环丙孕酮、屈螺酮。 但使用OC之前应充分评估患者条件，以下患者使用避孕药后可能严重并发症：①35岁以上的吸烟患者，每日吸烟＞15支；②高血压患者：使用药物控制后血压异常（高压≥160mmHg或低压≥100mmHg）；③糖尿病患者并发血管病变：如脑血管、视网膜病变、肾脏病变；④糖尿病患者病程＞20年。 环丙孕酮/炔雌醇是一种口服复方避孕药，含有炔雌醇和醋酸环丙孕酮（CPA），CPA是人工合成的孕激素，兼有抗促性腺激素和抗雄激素作用，是抗雄激素活性最强的孕激素，广泛应用于多囊卵巢患者的治疗。其作用机制有：①抑制促性腺激素过多分泌；②抑制卵巢和肾上腺来源的雄激素过多分泌；③增加SHBG的浓度，降低雄激素活性；④抑制IGF-1的作用；靶器官上竞争雄激素受体，抑制雄激素活性。对于高雄无排卵的有生育要求的多囊卵巢患者，一般使用环丙孕酮/炔雌醇治疗至少3个月后视激素水平变化，再进行促排卵治疗；用于治疗多毛或痤疮，一般需使用6~12个月。 （四）多囊卵巢患者促排卵方案的选择？ 对于有生育要求的患者，在生活方式调整、月经周期调整的基础治疗后，进行促排卵治疗。ESHRE/ASRM于2007年发表共识： 一线治疗，氯米芬（CC）：适用于有一定内源性雌激素水平的无排卵者，作用机制是通过竞争性结合下丘脑细胞内的雌激素受体，以阻断内源性雌激素对下丘脑的负反馈，促使下丘脑分泌更多的GnRH及垂体促性腺激素。于月经第3~5日开始使用，连用5日，首次剂量一般为50mg，若B超检测无优势卵泡，下周期可递增至100~150mg。使用CC诱导排卵3~6个周期，若仍未妊娠，应尝试二线治疗。CC促排6周期的累计妊娠率为50%~60%，不良反应较少，多胎率＜10%，OHSS发生少见。诱导排卵的有效率与妊娠率与患者年龄、BMI、游离雄激素指数（FAI）相关。近年来，芳香化酶抑制剂（来曲唑）也被纳入一线促排卵治疗，其作用机制是抑制芳香化酶活性，降低雌激素水平，在早卵泡期应用可解除雌激素的负反馈，增加内源性Gn的分泌；阻碍卵巢内雄激素转化为雌激素，卵巢内高浓度的雄激素使得FSH基因表达增加，卵泡对Gn的敏感性增加；卵泡内聚集的雄激素可刺激IGF-1及其他细胞因子，协同FSH促进卵泡生长。2014年一篇纳入26例RCT，共5560例受试者的荟萃分析表明：使用来曲唑患者的活产率高于使用CC的患者。 二线治疗：①外源性促性腺激素：对CC抵抗的PCOS患者，使用小剂量外源性Gn诱导排卵，可选用HMG或FSH，6个月的累计妊娠率超过50%，多胎妊娠率约为3%，需警惕OHSS的发生，治疗过程中需严密监测卵巢反应。研究表明，来曲唑联合小剂量高纯度HMG是一种安全有效的选择，能减少过度刺激并增加妊娠率。②腹腔镜下卵巢打孔术（LOS）：LOS有效性＜50%，术后部分患者仍需配合使用药物诱导排卵治疗，由于存在一定创伤性，故仅用于难治性PCOS患者，且手术对卵巢功能的远期影响目前仍受到关注。 三线治疗，IVF-ET：据报道，在肥胖的PCOS患者中大约30%~45%会出现胰岛素抵抗和高胰岛素血症。PCOS患者的代谢异常和高雄激素血症可能会持续一生。患者年轻时以月经紊乱、多毛、生殖障碍等表现为主，随着年龄的增长，远期并发症如2型糖尿病、心血管疾病、癌症的发生风险增加。虽然本例患者经治疗后成功妊娠，但是没有对该患者进行代谢异常方面的评估，应完善口服糖耐量试验、胰岛素释放试验、血脂水平等检查，及时发现代谢异常并进行干预，预防远期并发症发生。 总结与指导 多囊卵巢综合征（PCOS）是一种最常见的妇科内分泌疾病之一，在临床上以雄激素过高的临床或生化表现，持续无排卵、卵巢多囊样改变为特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。 由于PCOS的根本病因不清，尚无独特的单一的有效治疗方案。PCOS一旦出现则终身存在，但症状和体征可能改变或受到治疗的影响。治疗目的：近期目标为调节月经周期、促进生育、治疗多毛和痤疮、控制体重；远期目标为预防糖尿病、保护子宫内膜，预防子宫内膜癌、心血管疾病。治疗方案： 1.调整生活方式：控制饮食、加强运动、减轻体重。绝大多数研究表明：体重减轻5%~15%，就可改善月经紊乱及高雄激素血症，改善排卵情况，恢复排卵，同时能降低患者空腹血糖、胰岛素及血糖代谢。 2.药物治疗：①调整月经周期：口服避孕药或孕激素后半周期疗法；②促排卵治疗：CC、来曲唑、Gn；③改善胰岛素抵抗：二甲双胍。 3.手术治疗：因手术效果有争议，目前临床反复药物治疗失败的患者才考虑手术治疗。手术可以直接降低卵巢局部雄激素水平，主要方式有：①卵巢楔型切除；②腹腔镜下卵巢打孔；③B超引导下卵泡穿刺。手术指征：①不孕时间小于3年；②术前LH＞10IU/L。 （环球医学编辑：常路） |
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