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随着相关研究的不断深入，人们对糖尿病患者心血管并发症的关注逐渐增多，内分泌工作者为解决这一难题也在不断地作出努力。糖尿病（DM）是心血管疾病（CVD）的主要危险因素，心血管并发症是2型糖尿病（T2DM）患者死亡的首要原因[1]。近年来愈发受到关注的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为新型降糖药，不仅可以安全高效降糖，还能通过相关机制发挥心血管保护作用[2]。其中，利拉鲁肽是第一个被证实具有心血管获益的GLP-1RA类药物。2016年6月13日，76届美国糖尿病协会（ADA）科学年会正式公布LEADER研究结果，证实其心血管保护效应。2020年5月14日，利拉鲁肽心血管适应证在我国正式获批。就此，医学界邀请北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任纪立农教授作出分享。
医学界：LEADER研究重磅公布，为糖尿病管理提供了新方向与新希望，可否请您带我们回顾一下LEADER研究的主要结果呢？纪立农教授：作为研究者中的一位，亲身参与了这项研究，直到现在回想起来我们仍然感到非常兴奋。LEADER试验是一项随机双盲，安慰剂对照，长期随访试验，共纳入了9,340名来自32个国家410个研究中心的患者，其中中国大陆有7个研究中心92名患者参与研究，平均随访3.8年，评估了利拉鲁肽与安慰剂相比对合并心血管疾病或有心血管疾病高风险的T2DM患者的心血管结局的影响。该研究证实了在标准治疗基础上利拉鲁肽能显著降低患者主要不良心血管事件（MACE）风险13%，及显著降低心血管死亡风险22%和全因死亡风险15%，为后续制定指南及临床实践奠定了坚实的基础[3]。
医学界：您是否记得当初得知该研究结果时是什么感受？当时对利拉鲁肽在中国的临床应用有何期待？如今看来利拉鲁肽对中国糖尿病患者的帮助以及其临床应用现状是否符合您的预期？纪立农教授：LEADER研究是在2016年ADA大会上公布的研究结果，称得上是2016ADA大会上最耀眼的“明星”。当时，作为研究者，我有幸在ADA大会现场见证这一时刻：利拉鲁肽不仅心血管安全，并且具有明确的心血管保护作用。这一结果的公布让在场的参会者非常激动和高兴。这一研究使GLP-1RA类药物成为继钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）之后第二类被随机化临床试验证实能够带来心血管获益的降糖药物；而利拉鲁肽则成为第一个被心血管结局研究（CVOT）证实具有心血管硬终点获益的GLP-1RA类药物。有了循证证据的推动，2018年ADA指南即推荐对于合并动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）的T2DM患者，推荐证实具有心血管获益的GLP-1RA或SGLT-2i作为血糖管理的一部分[1]。但时至今日，在临床实践中，GLP-1RA类药物在具有心血管风险的T2DM患者中使用率仍然偏低。大型糖尿病患者心血管疾病调查研究CAPTURE研究显示：32.2%的中国T2DM患者合并ASCVD，而这些患者仅有不足10%使用了指南推荐的GLP-1RA进行治疗[4]。这一结果表明从指南推荐到临床实践仍然有很大距离，也提示我们，在产生临床证据后，更重要的是将临床证据转化为临床实践，这也需要我们所有医务工作者的努力。
医学界：2020年5月14日，国家药品监督管理局（NMPA）批准利拉鲁肽扩展说明书适应证，此后，利拉鲁肽可应用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险，请问您认为这对利拉鲁肽未来的临床应用有何影响？对GLP-1RA类药物在我国的临床应用有哪些影响？纪立农教授：首先基于2016年的里程碑式LEADER研究，利拉鲁肽在美国及欧盟等地区获得了心血管保护的适应证，即在临床应用中，利拉鲁肽不仅可作为降糖药使用，也可作为心血管保护药物。随着更多的GLP-1RA类药物心血管获益证据相继出现，其在各大指南中地位均有提升。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》及2021年ADA指南均推荐，对于合并ASCVD或ASCVD高危风险的T2DM患者，无论糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，建议优先选择具有心血管获益证据的药物，如GLP-1RA[5-6]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者死亡风险显著增加，平均寿命缩短9年，伴有心血管疾病的患者寿命预计缩短12年[7-8]。因此对于糖尿病患者，降糖同时避免或减少血管并发症风险十分必要。目前T2DM的管理理念已从单纯控糖转变为以控制多种代谢异常，预防并延缓糖尿病并发症的综合管理，心血管风险评估是T2DM管理中重要的一环，具有心血管获益的降糖药物也被多个国内外相关指南推荐用于T2DM患者心血管疾病的一级预防和二级预防。利拉鲁肽是我国目前第一个、也是唯一获得NMPA批准的具有降低主要心血管不良事件风险适应证的降糖药物。此次说明书的更新，为广大合并心血管疾病的T2DM患者提供了兼顾血糖管理与心血管获益的药物，避免或延缓后期患者血管并发症的发生及恶化，为我国糖尿病患者的长期综合获益提供了可能。小结 ASCVD导致的终末期心血管不良事件是T2DM患者面临的最主要疾病负担。GLP-1RA中的利拉鲁肽是经临床研究证实具有心血管获益的药物。随着指南更新与利拉鲁肽说明书适应证的扩展，我国合并ASCVD或有ASCVD高危风险的患者应及时使用具有明确心血管获益的降糖药物，并由此在降糖的同时得到综合获益。 参考文献： [1]American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018;41(suppl 1):S1-S159. [2]朱玉琴,郭凯.实用临床医药杂志.2021;25(03):107-110.[3]Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22.[4]Hong Tianpei, et al. GW-ICC. 2020 Poster: GW31-e1199.[5]American Diabetes Association. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S111-S124.[6]Cosentino F, et al. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323. [7]Fiona B, et al. JAMA. 2017;317(3)280-289.[8]Schmidt A M. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology. 2019;39(4).
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