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肝移植挽救了众多终末期肝病患者的生命，提高术后生存时间和生活质量始终是受者和器官移植工作者的共同追求，而有效防控肝移植术后中远期并发症恰是实现共同理想的必然要求与科技要隘。回眸半个多世纪临床肝移植发展历程可以确证，包括外科技术在内的多元化、多层级的科技进步的领域内融合，极大促进了肝移植受者生存状况的改善。抗HBV的核苷（酸）类似物、抗HCV的直接抗病毒药物（DAA）的临床应用，分别显著降低了乙型肝炎、丙型肝炎受者的肝移植术后复发率，恰为鲜明例证。科技力量改变着肝移植术后中远期并发症的病因构成与管理模式，甚至正在颠覆肝移植的适应证与禁忌证标准。 鉴于上述改变，在肝移植受者远期管理中，至少需关注4个方面的问题：维护移植肝脏功能、防治原发肝病复发、防控术后新发疾病、干预可能影响受者长期生存的术前并存疾病。 1 维护移植肝脏功能 在肝移植术后的长期随访中，慢性移植肝失功并非偶见，其成因复杂多样，既有免疫因素的作用，也有非免疫因素的参与。严格地讲，因血管或胆管等外科并发症“迁延不愈”导致移植肝功能衰竭而需再次行肝移植，可通过精进外科技术、革新供肝获取、改进器官保存、完善手术流程等加以解决，在此不作主要议题。在核苷（酸）类似物和DAA问世前，乙型肝炎和丙型肝炎的复发曾是导致慢性移植肝失功的重要原因之一；现今，只要规范、规律地应用抗病毒药物，肝炎复发已不再是导致移植肝失功的突出问题。肝移植术后移植肝功能维护的“重心”渐渐趋向非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病（复发或新发）、药物性肝损伤（包括免疫抑制剂引发的药物性肝损伤）等，给移植医生提出了新挑战。自身免疫性肝病“复发”和“新发”问题，以及慢性排斥反应的发生和发展，涉及移植免疫领域的诸多机理；它们的医学定义、发生机制、诊断标准及医疗干预等均已成为肝移植领域的关注重点和研究热点。 维护移植肝功能离不开免疫抑制剂这把“双刃剑”，移植医生和移植受者面临移植物排斥反应与免疫抑制剂毒性效应的双重困扰，渴望与追求“免疫耐受”。受者移植肝功能良好，通常表明内在免疫系统机能与外在特定免疫抑制干预在机体内处于相对平衡状态。在实体器官移植领域，肝脏被视为免疫特惠器官，在免疫抑制剂作用下容易诱导免疫耐受，可能与肝脏含有的大量未成熟树突细胞的参与有关。肝移植受者可酌情减少免疫抑制剂用量，也可通过实施包括肝脏在内的联合器官移植，减低发生排斥反应的风险及强度。主要组织相容性复合物是同种异体器官移植免疫应答的关键分子，其作为抗原递呈分子直接参与适应性免疫应答并间接调节固有免疫应答。现认为，主要组织相容性复合物的结构与功能复杂，即使施行“免疫特惠器官”——肝脏移植，也应关注供受者间人类白细胞抗原（HLA）表型的适度匹配，以适当规避免疫抑制剂应用的”Over-dose”, “Over-time”, “Over-lap”［1］现象，摸索维持移植物功能长期稳定的较低免疫抑制剂剂量，减少药物毒性，有助于提高肝移植受者中远期疗效。 以慢性排斥反应为代表的移植物慢性失功是器官移植术后较常见的远期并发症，是器官移植领域备受关注的待解难题。肝移植慢性排斥反应的发生机制未明，迟发、隐发或难治的急性排斥反应，HLA相容性等体液免疫因素，免疫抑制剂毒副作用以及慢性病毒感染［2］等可能与其相关。就发生机制而言，慢性排斥反应有别于急性排斥反应，主要涉及抗体、补体、内皮细胞增生等要素。供体特异性HLA抗体，尤其是IgG3亚型，可能是引发肝移植术后慢性排斥反应的原因之一。有研究［3］提示，慢性排斥者体内供者特异性抗体(DSA)表达率达92%；移植肝功能状况不仅与DSA的表达相关，还与DSA IgG亚型有关。这些发现并未给出针对慢性排斥反应的明确解决方案，但提示预防和控制相关风险因素有助于减少慢性排斥反应的发生，而合理应用他克莫司等强效免疫抑制剂或可减少急性排斥和慢性排斥的发生。 2 防治原发肝病复发 21世纪以来，我国快速进入了规模化开展临床肝移植的时代，HBV或HCV相关终末期肝病作为成人肝移植主要适应疾病延续至今。在强效抗HBV核苷（酸）类似物和抗HCV的DAA未获临床应用的年代，防控肝移植术后肝炎复发曾是国内外肝移植领域的核心问题与攻关方向；而今，肝细胞癌（HCC）已成为我国成人肝移植最主要的疾病构成，HCC复发跃迁为防治肝移植术后原发肝病复发的重大现实课题，针对肿瘤复发风险施行个体化防治是当前提高HCC肝移植疗效的有效策略。 2.1 HCC肝移植术后肿瘤复发的风险因素 血循环中HCC分子标志物可用于预测HCC肝移植术后肿瘤复发风险，血清AFP和PIVKA-Ⅱ已常规用作HCC的评估指标，其消长情况可间接反映体内瘤负荷变化，可用于阳性者的术前评估与术后复发监测。近年，循环肿瘤细胞的直接检测技术已用于临床，或可成为HCC肝移植术后肿瘤复发的精准预测工具。微血管侵犯（MVI）是HCC转移、复发的重要前提；基于病理检查的多因素分析提示，TNM分期、MVI及Ki-67阳性比率是移植术后HCC复发的独立危险因素［4］。多结节型HCC的癌灶间异质性可用于判别HCC的肝内转移，肝内转移型HCC分化程度低，多存在MVI，易发生移植术后HCC复发；与肝切除相比，肝移植治疗多生发中心的多结节型HCC更具优势［5］。系列回顾性研究提示，供肝冷保存时间或移植术中温缺血时间，也与HCC肝移植术后早期复发事件相关。 肝移植手术操作引发肿瘤微转移是不容忽视的重要临床问题［6］。而经肝动脉化疗栓塞术（TACE）等减轻瘤负荷、封闭瘤床血液循环的桥接性治疗，或益于减少术中微转移。免疫抑制治疗可增加HCC肝移植术后肿瘤复发的风险,而合理制订和调整免疫抑制方案是值得关注的重要干预手段。m-TOR抑制剂是一类具有抗肿瘤效应的免疫抑制剂，可在一定程度上抑制HCC复发。 2.2 HCC肝移植术后肿瘤复发的防治策略 针对风险要素开展全程、综合、有效的医疗干预是HCC肝移植术后肿瘤复发的基本防治策略。设立适应证标准是依据复发风险与生存预期而采取的前置性风险控制；术前风险评估及预处理、术中无瘤技术、术后个体化免疫平衡动态调控、严密随访及复发干预等，是全程各阶段防控的主要任务。 因供肝短缺所致等待时间延长，可使HCC肝移植候选者退出率达25%～40%；多数移植中心会在移植等待期施行辅助治疗，以延缓肿瘤进展，包括TACE、TACE联合射频消融、肝切除等。手术操作可引发多种方式的肿瘤播散，血行性转移是移植术后肿瘤复发的最常见形式，移植术中应设法减少对病肝与肿瘤占据区域的扰动，“HCC肝移植无瘤操作”的原则与细节值得重视与研究［6-7］。 治疗HCC的常用抗癌药物分为传统化疗药物与分子靶向性药物。索拉非尼防控HCC肝移植术后肿瘤的长期疗效尚待评判，服用数月后可呈现临床耐药，而瑞格非尼、仑伐替尼等新型靶向药可作为候选替代药物。另据报道，针对复发病例的卡培他滨节拍式化疗耐受性好，并可获得与索拉非尼相当的临床疗效。当前，肿瘤免疫治疗进展迅速，但对处于免疫抑制状态的移植受者较难发挥作用；免疫检查点阻断剂常具有明显的抗肿瘤效应，但无疑会增加移植物排斥反应的发生风险与纠治难度，以其治疗HCC肝移植术后肿瘤复发尚需审慎探索［8］。 HCC肝移植术后肿瘤复发可发生于全身各部位，努力实现对复发病灶、高危病灶的有效控制，可延长生存时间与改善生活质量。临床上应个性化遴选干预措施，包括肿瘤切除、TACE、射频消融、外放疗及碘125放射性粒子植入治疗等。 3 防控肝移植术后新发疾病 绝大多数的肝移植术后新发疾病被认为与应用免疫抑制剂相关，可划分为非肿瘤性疾病和肿瘤性疾病。 3.1 移植术后新发糖尿病（NODAT） 在非肿瘤性新发疾病中，NODAT是影响肝移植受者远期生存的最主要继发疾病，其流行病学、危险因素、发病机制、预防管理及干预措施等临床问题始终广受关注［9］。NODAT是肝移植术后多种并发症，包括高血压、冠心病、代谢综合征、感染等的促发因素，并且在其衍生疾病群中发挥关键作用。根据CLTR数据，肝移植受者10年生存率不足60%，而NODAT是主要影响因素之一［10］。 2017年美国糖尿病协会的《糖尿病诊疗标准》［11］在对糖尿病的分型和诊断中设立了“移植后糖尿病”，推进了NODAT的诊疗标准化。该标准提出如下诊疗建议：（1）肝移植受者，应在稳定应用某一免疫抑制剂方案、并排除急性感染等应激状态导致的高血糖反应情况下，筛查高血糖；（2）首选口服糖耐量试验结果诊断NODAT；（3）在选择免疫抑制剂方案时，应首先考虑对受者和移植物的生存结局最为有利，而不是发生NODAT的风险。在肝移植受者的远期管理中，遵循这一标准十分重要。首先，遵从诊疗标准，才能使来自循证医学的经验更好地服务于医疗实践；其次，也有助于获得具有可操作性与广泛代表性的明确证据，进而改进NODAT诊治。 不是所有术后高血糖的肝移植受者均将发生NODAT，基因检测可能对预测发病风险有意义，目前仅被美国糖尿病协会推荐用于特定人群。防控NODAT应施行早期综合干预，包括术前控制受者体质量、术后早期控制免疫抑制剂剂量、优化免疫抑制剂方案、应激状态下使用胰岛素减轻胰岛负担以及受者生活方式指导等。若NODAT发病机制中存在β细胞功能衰竭和胰岛素分泌不足［7］，可考虑应用胰高血糖素样肽-1类药物，而肝移植术后联合或序贯胰岛移植等新技术可能给糖尿病治疗带来新曙光。 3.2 移植术后新发恶性肿瘤 移植受者长期服用免疫抑制剂旨在避免机体对异己器官的免疫识别与排斥，其同时在一定程度上削弱了机体对异变细胞的免疫监视与清除，并对肿瘤的发生与演进带来不利影响。临床上，应依据移植受者新发肿瘤的风险因素与发病特点开展针对性防治。 移植术后新发恶性肿瘤的危险因素包括传统因素（如吸烟、日晒、癌症史）与特有因素（包括免疫抑制、致癌病毒及移植适应疾病等）。移植患者罹患新发恶性肿瘤的风险为一般人群的2~7倍，但发生各类别肿瘤性疾病的风险并非一致；其常与致癌病毒感染有关，如非霍奇金淋巴瘤或卡波氏肉瘤，当发现新发肿瘤时，多处于进展期而具有侵袭性生物学行为［12-13］。受者自身因素、免疫抑制状态与外界环境因素三者的相互作用，形成肿瘤发生的风险；免疫抑制强度越大，持续时间越长，风险越高［14］。临床研究［15-16］发现，免疫抑制强度和持续时间，与恶性肿瘤发生风险相关；在防治新发肿瘤中，调整免疫抑制药物剂量至关重要，致癌病毒所致新发肿瘤可能更具免疫原性，停止或减少免疫抑制，肿瘤可退化或消失。 移植术后新发肿瘤可发生于全身各种器官与组织。移植术后淋巴增生性疾病（PTLD）是继发于移植后细胞免疫功能紊乱的一类特殊的淋巴系统增生性疾病，EB病毒感染常作为发病的始动因素；其可起源于宿主，常表现为多系统疾病，或可因供体引发，常局限于移植组织。肝移植术后PTLD总体发病率约为2%，远低于小肠移植。移植术后免疫抑制剂方案或对PTLD的发生构成影响，应用ATG或OKT3、环孢素、硫唑嘌呤较其他免疫抑制剂易发PTLD。移植医生应针对肝移植受者遴选合适的免疫抑制剂方案，避免免疫抑制过度；诊治PTLD时，是否检测到EB病毒与是否进行抗病毒治疗并不重要；当发生PTLD时，应与相关领域专家密切合作，进行正确的分型、分期和治疗［16-21］。 肝移植术后新发呼吸道肿瘤主要为肺癌，常有吸烟史，但戒烟后风险持续时间并未明确；术后新发肺癌的平均间隔为42～50个月［22］。移植受者最常见的新发消化道肿瘤为结肠癌，风险增加2倍，其预后与肿瘤分期密切相关，但远逊于普通人群［23］。原发性硬化性胆管炎的肝移植受者新发结肠癌风险高，其与炎性肠病相关。移植术后新发生殖泌尿系肿瘤（宫颈、外阴、膀胱和肾脏）的风险增加；罹患宫颈癌风险明显增高而其他人类乳头状瘤病毒相关癌症（外阴、阴道、肛门、阴茎）的发生风险也相对升高［23-24］；罹患膀胱癌的风险增加，但常在移植10年后发病［25］。 移植术后新发恶性肿瘤的癌症相关病死率高、总体预后差。癌症筛查对发现癌前病变和早期癌症至关重要，其有助于提升治疗反应性。癌症筛查应始于移植术前，并贯穿于移植术后随访的全程。肝移植候选者均应进行HCC术前筛查［26］，移植术前针对结直肠癌、乳腺癌及宫颈癌筛查宜遵循一般人群的筛查指南，而HHV-8抗体筛查有助于辨识移植术后罹患卡波氏肉瘤的风险。移植术后癌症筛查多建议采用一般人群的指导方案。为预防皮肤癌，建议每年进行全身皮肤检查。宫颈癌筛查应贯穿于女性一生，在初次性行为后1年内开始，但不得迟于21岁；呈阳性结果时，应按一般人群处理。慢性病毒性肝炎及肝硬化可增加发生肝癌的风险，此类移植受者应常规抗病毒治疗，并监测病毒复制载量及肝癌的血清学标志物。为早期预防PTLD发生，应考虑对供体阳性、受体阴性的移植受者进行EB病毒DNA筛查；通过早期发现EB病毒血症，继而减少免疫抑制剂、施行抗病毒治疗，可降低PTLD的发生［27］。 在移植受者罹患癌症时，应考虑减少免疫抑制剂剂量，权衡排斥反应与癌症转移、复发的风险。化疗期间可临时停用免疫抑制剂，并在治疗后以较低剂量逐步恢复；并不建议自动切换为mTOR抑制剂为主的方案，这与移植物存活率降低以及副作用有关［28］。实验数据和临床试验均表明，减少钙调神经蛋白抑制剂类免疫抑制剂可降低移植术后新发恶性肿瘤的发生风险；而使用mTOR抑制剂与低剂量钙调神经蛋白抑制剂应个性化决定，一些研究者支持低剂量联用，以尽可能量减少毒性［28］。 4 干预肝移植术前并存疾病 在肝移植术前并存疾病中，一部分并存疾病为终末期肝病伴发的感染性疾病，其扮演着促发肝功能急剧恶化的主要角色，并明显增加了肝移植手术和围术期管理的困难与风险，当此类病例度过危险期后，其中远期生存常不受影响。而另一部分并存疾病是一类与终末期肝病直接相关的疾病群，例如门静脉高压性胃病、肝硬化相关心肌病、肝肾综合征（HRS）、肝肺综合征、肝性脑病或肝脑脊髓病等。构成此类并存疾病的大部分疾病，会伴随移植术后肝功能恢复而形成自然痊愈或显著缓解的临床转归；而其中少部分疾病不仅未能痊愈与缓解，还将对肝移植受者造成持续不利影响。此类问题的挑战性在于，如何辨识与预测这些并存疾病对移植肝功能和受者生存质量的影响及其程度，并据此形成是否需要施行某些必要的生命支持或接受联合器官移植等的临床决策。肝移植候选者等待移植期间发生肾功能不全，正是临床医生遭受此类问题困扰的典型例证。 晚期肝硬化的血流动力学改变容易波及肾脏，造成肾动脉供血不良而发生肾功能不全，HRS是其不良后果之一，但并非全部。肝硬化合并Ⅰ型HRS者的病死率达36.9%，不经治疗的中位生存期仅1个月。故此，HRS发生既是终末期肝病急需肝移植的临床表现，又是围术期肝移植受者的重要危险因素。在发生HRS的初始阶段多表现为功能性损害，尤其在合并Ⅱ型HRS时，经及时治疗或接受肝移植后，其功能多可恢复而不遗留肾脏器质性损害，也不影响肝移植受者的远期预后。但对于Ⅰ型HRS和某些未经治疗或治疗不当的Ⅱ型HRS而言，则容易遭致肾脏慢性器质性损害，其后果不仅会给肝移植术后的早期恢复带来风险，甚至会给肝移植受者的长期生存增添威胁。肝移植术前，需对此类病例施行及时治疗和动态评估，以期准确评判肝肾联合移植的指征［29］。 5 小结 移植物失功、原发病复发、移植继发病仍是器官移植领域亟待破解的三大难题。肝移植术后中远期并发症的成因十分复杂，其既与移植受者的适应疾病及以围术期为核心的早期事件密切关联，又与移植后医患互动的长期性、连续性诊疗服务形成必然联系。防治肝移植术后中远期并发症是移植工作者的重要职责；注重与加强肝移植受者的终生性随访，动态辨识与缜密防控个性化风险，科学指导与持续管控重大慢性疾病是整体提升肝移植长期疗效的关键。构建系统化学科体系，重塑领域内管理模式更是完善与改进我国器官移植受者长期管理的重大课题。 |
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