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医学顶级刊物《新英格兰医学杂志》在2020年1月31日在线报道了美国首例2019-nCOV的治疗（DOI: 10.1056/NEJMoa2001191）。报告了美国第一例确诊的2019-ncov感染病例，并描述了该病例的鉴定、诊断、临床病程和处理，包括患者最初的轻微症状，在发病第9天发展为肺炎。基于病人临床情况的不断恶化，在病人住院第7天（发病11天）晚上决定给予remdesivir同情给药，给药后未观察到与输注相关的不良事件。入院第8天(发病第12天)，患者临床症状改善，自由呼吸氧饱和度值提高到94-96%，病人仍发烧，除了咳嗽，其他症状都好了，而且咳嗽的严重程度在减轻，并且口咽样本检测结果为2019-nCoV阴性。 世界各地因为这个治疗案例而激动不已，尤其是国内人民对该药物的关注度更是空前，目前，国内已经在武汉采取双盲实验对Remdesivir治疗2019-nCOV进行临床研究，希望早日得到良好的结果。 接下来，我们一起“化解”瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734) Remdesivir由吉列德科学公司(GiledSciences)研发。 从吉利德科学官网公布的信息可知，Remdesivir（GS-5734，瑞德西韦），尝试用于包括埃博拉在内的被忽视/新兴病毒疾病的新型抗病毒药物，目前处于二期临床阶段，但是其安全性和有效性方面尚未确定。 由此可知，瑞德西韦的应用领域，主要是抗病毒。而2019-nCOV就是冠状病毒的一种，而且是人类新发现的对人具有很强传染与致病能力的新型冠状病毒，因此，在目前还没有特效药物的情况下，通过隔离的办法，是最有效遏制该病毒传播的有效手段。 那么瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)的有效成分是什么呢？其实这是一个含有磷酰胺结构的有机分子化合物，具体结构式如下所示（GS-5734）: 吉利德科学公司研发该药物的初衷是为了帮助人们治疗埃博拉病毒。我们在JMC（10.1021/acs.jmedchem.6b01594）上找到了关于瑞德西韦从发现、合成到用于治疗埃博拉病毒和新出现的病毒的研究报道。 瑞德西韦(GS-5734)，抗埃博拉病毒（EBOV）半最大有效浓度（EC50）为86 nM作为临床候选。结构活性关系表明，1'-CN基团和与C连接的核酸酶对宿主聚合酶的最佳抗EBOV效价和选择性至关重要。为了提供足够数量的瑞德西韦(GS-5734)用于临床研究，开发了稳健的非对映选择性合成方法。Giled Sciences公开了两代合成方法。 从化合物14与15开始，经过四步反应制备消旋的化合物，随后经过手性HPLC分离得到瑞德西韦。从结果来看，该路线总收率很低（<0.6%），多个步骤需要-78 oC低温，最后还需要通过手性柱进行分离，这些条件极大地限制了最终目标化合物的放大制备。 鉴于此，为了临床研究的需要，研究人员开发了第二代合成路线。 二代合成： 化合物18经过磷酰胺22a进一步手性拆分得到22b，两步收率接近32%。化合物14与20经过四步反应，以接近26%的收率得到化合物21，随后与22b发生亲核取代及脱保护，即可制备瑞德西韦4b，总收率4.1%。如果从化合物16与22b出发计算，5步反应总收率可达32%，制备1 g瑞德西韦4b，分别大概需要3.4g化合物16和2.2g化合物22b。这样的结果，对于临床应用来说，还是相当理想的了。 当然，有机化学使得人们可以在分子水平进行改造物质，而化合物的制备方法不可穷极，就像工艺优化一样，相信在不久的将来，一定会有更加简便高效的方法合成瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)。如果哪位小伙伴有好的idea，希望与大家一起分享的，可以直接留言或者在公号回复 参考资料： DOI: 10.1056/NEJMoa2001191 10.1021/acs.jmedchem.6b01594 |
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