【原】【全合成】Tanja Gaich《Science》｜紫杉醇二萜Canataxpropellane的全合成

化解Chem 2021-04-28

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简介

Tanja Gaich是有机合成大牛Phil S Baran的学生，目前在德国康斯坦茨大学任职。

Tanja Gaich

化合物Canataxpropellane是具有重要药用价值的紫杉烷二萜家族分子。其中，紫杉醇是目前最常用的抗癌药物之一。紫杉醇二萜Canataxpropellane在同属化合物中结构更为复杂，其分子骨架除了具有紫杉醇母核外，还带有三个跨环的C-C键，导致整个分子形成了6个连续的季碳，其中4个位于环丁烷环上。从天然产物中分离canataxpropellane是非常低效的，因此对其进行全合成研究具有非常重要的意义。

Tanja Gaich团队报道了(-)-canataxpropellane的全合成：从以报道可行的化合物为原料出发，通过总共26步反应可以0.5%的总收率完成整个分子的全合成（如果以商业原料开始合成，也只需要通过29个合成步骤）。

该成果发表在Scicence上（DIO：10.1126@science.aay9173 ）。

据不完全统计，全世界前后有超过50个顶尖研究团队先后对紫杉醇全合成进行研究。1994年，K. C. Nicolaou教授带领课题组做博后的杨震等人，在世界首次完成了紫杉醇的全合成（结果发表于：Nature, 1994, 367, 630-634）。2007年从加拿大紫杉中分离获得的(–)-canataxpropellane (2) 可能是结构最为复杂的紫杉烷。

首先，作者对化合物(–)-canataxpropellane (2) 对结构进行分析：

1）骨架中包含两个螺桨烷结构（结构式I中蓝色部分[3.3.2]十碳螺桨烷、结构式II中绿色部分[4.4.2]十二碳螺桨烷）。

2）化合物中有12个连续的手性中心（结构式III中红色点所示位置）

3）整个分子结构中还有6个季碳，并且分子母核中的环丁烷4个碳和C8是5个连续的手性季碳（结构式IV中紫色点所示）

4）分子中，除了C6和C14位点外，还有8个新戊基位点（结构式IV中黄色点所示）

5）除了上述特点，整个(–)-canataxpropellane (2) 还具有高度的官能团化、高的氧化态等特点

综上所述，(–)-canataxpropellane (2) 分子具有非常复杂的结构特征，无论是骨架的复杂程度、立体中心密集程度、官能团化和氧化态特点。这些结构特征使得该分子的合成非常具有挑战性。

逆合成分析

作者对(–)-canataxpropellane (2) 分子结构进行详细解析后，随即开始展开逆合成分析工作：

1）(–)-canataxpropellane (2) A环中的C9-C10键，可以通过二醛化合物3经过pinacol偶联反应进行制备；

2）醛3可以通过中间体4进行转化得到：分子中B环C5位进行不对称选择性羟基化构建官能团化，再经过甲基化构建C8位季碳中心；

3）化合物4则是由前体5通过烷烯-芳烯-邻位环加成反应，构建出所需分子骨架；

4）前体5可通过已报道的化合物6和7经过分子间的Diels–Alder[4+2]环加成反应合成。

通过作者这样的逆合成解析，相信大家对整个分子对全合成也有信心了，那么，接下来，我们看看作者怎么完成二萜紫杉烷醇(–)-canataxpropellane (2)的全合成。

中间体的合成

作者以化合物8为起始物，在低温下（-78 ^oC）依次经过六甲基二硅基氨基钠（NaHMDS）和TBSCl处理，得到TBS保护的中间体异苯并呋喃6，不经分离操作，加入烯酮片段7原位发生分子间Diels-Alder环加成反应，以收率71%，endo/exo = 100:1的高选择性合成化合物5。5-(endo)为期望产物，该化合物的结构使得分子内的苯环与环内烯烃靠近，有利与促进分子内环化的进行。

化合物5在254 nm光照作用下，经过三次环化，以73%的收率构建具有环丁烷结构的半缩醛4，经TBAF处理发生逆Aldol反应，得到酮内酯化合物9，紧接着在Ca(BH₄)₂处理发生分子内酯交换（10），再用甲氧基二氯甲烷（MOMC1）保护游离羟基，三步反应收率70%获得酯化物11。

氢化锂铝（LiAlH₄）还原酯11得到的双羟基化合物，再经过Swern氧化反应，得到酮醛12，随后实用叔丁醇钾处理，经历分子内的Aldol反应，顺利得制备得到单一构型的非对应异构体醇13，三步反应总收率53%。

醇13结构上环己二烯endo面空间位阻大，被屏蔽保护，其exo面则易于进行反应。作者通过光照[4+2]氧化环加成反应，选择性地构建得到单一立体构型的过氧化物14。随后经过条件筛选，发现实用BHT进行还原，可以两步收率71%得到二醇15。

二醇15通过IBX氧化，再用Me₄NBH(OAc)₃处理，结果以51%收率得到烯酮化合物17。

整个分子的全合成

二醇17使用对甲苯磺酸（PTSA）催化与苯甲醛二甲缩醛保护双羟基，再通过选择性1,4-还原，两步收率95%制备得到酮19。KHMDS拔去质子后，使用Comin试剂（A）处理，得到烯基三氟甲磺酸酯中间体，随后通过Pd催化插羰反应，两步收率77%制备得到α,β-不饱和酯20。

化合物20使用Mg在甲醇中处理后，再经六甲基二硅基氨基钾（KHMDS）和18-冠-6处理，以克级规模制备得到还原甲基化的酯21，两步反应总收率达到83%。接着使用锂铝氢（LiAlH₄）还原酯，再用TBAF处理脱去TBS保护基，得到二伯醇22。

作者随后依次通过Swern氧化将二伯醇22转化为相应的二醛，然后使用TiCl₄辅助的pinacol偶联专一地制备得反式二醇23（两步收率55%）。23经过单晶衍射进行了结构确证。

接下来，DMAP催化下对反式二醇23进行乙酰化，并通过试剂BrB(catechol)脱除MOM基团，两步收率67%制备得到醇24，随后在碳酸钾甲醇溶液中选择性地脱去小位阻的乙酰基保护基，以67%收率制备二醇26。

由于C2位羟基活性较C9位羟基高，可以选择性地进行单乙酰基保护，最后通过Pd/C催化氢解脱去保护基，即可以两步收率43%，完成二萜烯canataxpropellane（2）的合成。

整个分子的全合成

作者尝试使用手性Lewis或Brønsted酸催化片段7和6进行Diels–Alder反应时，发现化合物5即使是在催化量的催化剂作用下，也会导致分解而无法顺利合成。随后，作者寄希望于利用手性辅基进行Diels–Alder反应。通过大量的筛选工作，发现手性氯硅烷TADDOL（27）是最好的手性辅基试剂。