|
今天我们来看一个复杂的紫杉醇二萜烯Canataxpropellane的全合成~~ 1.概述 紫杉醇二萜是一个重要的天然产物家族，具有很强的抗癌活性，它们最初是从红豆杉属（俗称紫杉属）这些生长缓慢的常绿灌木中分离出来的。1994年，紫杉醇二萜主要的合成工作达到了高潮，Holton和Nicolaou第一次合成了最著名的抗癌药物紫杉醇，这也是过去三十年中最畅销的抗癌药物之一（1999年的最高销售额为15亿美元）。 从那时起，迄今为止已经分离出500多种紫杉烷。根据它们的碳环系统，将它们的结构分为11类。其中，(-)-加拿大紫杉烷（ (–)-canataxpropellane）是从加拿大红豆杉中分离得到的，是复杂紫杉烷的一员。这种高氧二萜是迄今为止分离出的最复杂的天然产物之一。与紫杉醇和其他紫杉烷二萜一样，它从天然植物那里获得的效率极低，因此至今仍无法用于生物和药物研究。 2.结构分析 （–）-加拿大紫杉烷（2）包含一个七环[5,5,5,4,6,6,6]碳骨架（图1C）。它是高度功能化和高度氧化（五个羟基；一个酮），只包含两个CH2基团。其结构包含两个螺旋桨烷，分别是[3,3,2]和[4,4,2],下图已经用蓝色和绿色标注出来了。它包含12个相邻的立体中心,合成无法借鉴之前的合成路线。 3.逆合成分析 产物里面具有典型的邻二醇结构，并且，二醇的位阻是不一样的，这意味着我们有可能通过动力学达到区分羟基的目的。典型的邻二醇可以使用的方法有Sharpless不对称双羟化，Pinacol偶联等，这类考虑到A环的构建，使用Pinacol偶联。 3具有四元环，之前的文章也提到四元环的构建方法由于四元环都是季碳原子，并且有不对称中心，即采用[2+2]环加成反应。最终，我们得到了碎片6：苯并[c]呋喃衍生物和7：环己二烯酮衍生物。 4.合成路线 第一步反应利用强碱 二-（三甲基硅基）氨基钠（NaHMDS），攫取醚键的α-氢原子，加之这个位点是苯环的α位，反应较为顺利。但是，由于反应破坏了苯环原先的共轭体系（虽然我们认为，苯环的六个原子共同结合形成大Π键，但是，异苯并呋喃的任何一个共振式都不符合轮烯的结构。），只能退而求其次，形成不那么稳定的异苯并呋喃。 接着，TBSCl引入了硅基保护基，得到的中间产物是一个非常好的双烯体（这一点我们已经在杂环化学中详细讨论过了）。环己二烯酮是一个缺电子体系，和苯并呋喃发生正常电子需求的Diels-Alder反应。 由于次级轨道作用，反应遵循endo优先，在接下来的反应中，只有endo产物可以正常进行环加成。在光照下，5发生了[2+2]环加成，由于破坏了芳香性，反应的倾向并不大。但是将4分离出来，再次进行光照处理，产率达到了73%。并环的张力比桥环大，因而在TBAF（四正丁基氟化铵）作用下，脱去保护基同时打开并环的σ键。
进而用硼氢化钙还原酮，发生酯交换反应，游离出的羟基使用甲氧基甲基氯保护。氢化铝锂还原内酯为二醇，经过Swern氧化，得到醛和酮。叔丁醇钾催化羟醛缩合反应，由于反应条件温和，并且是桥头碳原子，羟基不发生消除。玫瑰红B是非常常见的光敏剂，作用是催化光氧化的进行。BHT是2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol的缩写，即2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，作为还原剂，断开过氧桥环。进而，发生立体选择性的还原反应，同时，羟基的构象反转，使得接下来的保护基成为可能。这是一种很常见的反转构型的策略，氧化后利用位阻选择性还原。 顺式的双羟基被苯甲醛形成缩醛保护。经过一系列转化后，22经过Swern氧化得到的二醛化合物，在Ti-Zn体系中，发生McMurry偶联反应，得到目标二醇。由于构象的原因，所得到的二醇以反式为主。
接下来的乙酰化反应并不顺利，为了完成合成，从分子模型中预测，23羟基的位阻中，C10位阻最小而C2位阻最大。因此，从频哪醇产品出发，在C10和C9处乙酰化，然后用溴邻苯二酚硼烷除去甲氧基甲基保护基，得到醇24和三醇25，三醇由于对苄叉醛缩醛的去保护造成的。最后，氢化脱除苄基保护基，得到最终产物。
|
|
|
下面是5的构象，258个自由度，只能用一个小一点的基组，谅解一下~
