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引言 通讯作者是Yoshikazu Kumura，一作为Takuya Warashina该研究报道了通过使用不同的试剂（结晶态的Vilsmeier试剂和二氯甲基烷基醚试剂）对吡咯-2-羧酸酯进行区域选择性甲酰化，反应具有非常优异的区域选择性： 由于芳基醛可以转变成为多种官能团，因此，在芳香化合物上直接进行区域选择性甲酰化，是一个具有重要意义的合成方法。 对于吡咯-2-羧酸酯的4位或5位进行选择性甲酰化，将会分别获得4-甲酰基-1-H-吡咯-2-羧酸酯和5-甲酰基-1-H-吡咯-2-羧酸酯，这两个甲酰化衍生物，在药物化学和工业材料中，都是重要的中间体 早期报道，使用三氯氧磷和DMF与EDC作用，对吡咯-2-甲酸乙酯进行甲酰化，结果获得了4位和5位均发生甲酰化的衍生物，并且两者收率接近，分别位42%和46%。这对于后续的分离纯化而言，将会造成极大的困难，导致生产成本的提高 因此，开发高效的区域选择性甲酰化方法，一方面可以提高该反应的效率，另外也可以降低分离成本 Vilsmeier-Haack（VR）试剂常用于芳香环的甲酰化。通常而言，该试剂通常由DMF和POCl3原位制备，并直接使用。但是，原位制备的该试剂与吡咯-2-羧酸乙酯反应时候，反应的区域选择性不佳。该试剂在大量制备和使用过程中，还会生成副产物，并且试剂本身具有毒害性。 作者近期开发了一种新的制备VR试剂的方法，可以避免产生废水，从而杜绝磷酸副产物的生成。 DMF经过邻苯二甲酰氯处理，即可转化为VR试剂，同时生成的邻苯二甲酸酐在多种溶剂中溶解，制备得到的VR试剂可以白色固体进行分离纯化 获得固体的VR试剂后，作者尝试用于吡咯-2-羧酸乙酯的甲酰化： 从这些结果可知，该固体VR试剂在多种溶剂中，都表现出非常优异的反应区域选择性，可以高效地制备5位甲酰化的产物 随后，作者将该试剂用于吡咯-2-甲酸甲酯的甲酰化： 结果，反应在室温条件下，即可完全转化，并且以大于99.9:0.1的区域选择性，获得5-甲酰化产物 二氯甲基醚在Lewis酸作用下，同样可以对芳香化合物进行甲酰化，并且该试剂也是一个大量生产使用对甲酰化试剂。 早期，人们使用高毒性对五氯化磷（PCl5）或三苯基氧化膦与甲酸甲酯制备二氯甲氧基甲基醚。该方法不利因素除了使用到毒性化合物外，甲酸甲酯是一个挥发性大的液体，工业规模利用不便 为此，作者近期也开发了通过草酰氯制备的方法： 该方法可以简便地应用于放大制备，1 mol级别分离收率达到70-83% 接下来，作者采用该试剂对吡咯-2-羧酸甲酯进行甲酰化： 结果表明，以二氯甲基醚作为甲酰化试剂，可以特异选择性地制备4-甲酰化对吡咯衍生物，同样可以达到选择性大于99.9:1 相对而言，该反应为了获得优异选择性，需要控制反应在低温下进行 评述 反应的区域选择性对于制备某些化合物而言，具有非常重要的意义 从吡咯-2-羧酸酯的区域选择性甲酰化研究，我们可以发现：相同的试剂，如果以不同的形式（原位制备、固体分离纯化后）进行反应，那么反应的结果有可能产生非常大的差异 而，通过更换不同的试剂，以及对反应条件的调控，也会对反应的区域选择性发生决定性的改变 因此，研究过程遇到问题的时候，多思考，多尝试，总会找到解决问题的方法 |
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