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5月1日，Denali Therapeutics宣布了小分子LRRK2抑制剂DNL151/BIIB122治疗帕金森病的I/Ib期研究的结果。研究达到了安全性和生物标志物的主要终点，为2021年底将DNL151推进至后期临床阶段提供了证据支持。研究结果在国际帕金森病和相关疾病协会的虚拟联合会上发表。 Denali Therapeutics是罗氏前高管在2015年创立的明星公司，专注于开发具有血脑屏障穿透性的药物分子，以用于治疗神经退行性疾病。DNL151也算是一个明星新药分子，Biogen在2020年8月与Denali Therapeutics达成协议，获得后者LRRK2项目DNL151的共同开发权益，用于治疗帕金森病。此外，Biogen还获得两个项目的选择权和额外两个项目的首轮谈判权。 为此，Biogen向Denali Therapeutics支付了5.6亿美元首付款，并进行了4.65亿美元的股权投资，未来还将基于LRRK2项目的开发进展支付11.25亿美元的里程金。两家公司将以6:4的比例共同承担LRRK2项目的全球开发成本，在美国市场按6:4共担商业化成本和分享利润，在中国按5:5共担商业化成本和分享利润。 帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大最常见的神经退行性疾病，它是一种典型的运动障碍性疾病，但也包括许多非运动症状，如认知损害、睡眠障碍、精神症状和最常见的胃肠功能紊乱。 富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）的溶酶体功能的调节因子，LRRK2突变是帕金森病最常见的遗传危险因素之一。特定的LRRK2突变会增加激酶活性，导致Rab GTPases磷酸化（磷酸化Rab [pRab]），继而引起溶酶体功能障碍以及帕金森病相关的病理学改变。在帕金森病患者中也观察到了与LRRK2突变状态无关的LRRK2活性和pRab增加。在帕金森病模型中，抑制LRRK2抑制可以恢复溶酶体的功能，对携带 LRRK2 基因突变的以及不携带 LRRK2 基因突变的患者均有疗效。 DNL151是高选择性的具有中枢神经系统渗透性的LRRK2激酶抑制剂，Denali Therapeutics计划开展两项针对帕金森病的晚期研究，一项是针对携带LRRK2突变的帕金森病患者，另一项是针对与LRRK2突变状态无关的帕金森病患者。 此次共有184名健康志愿者参加了I期研究，145名接受 DNL151，39名接受安慰剂），包括单次或每日1次治疗长达28天，剂量15~300 mg，或每日2次治疗14天，剂量不超过400毫克。Ib期研究总共招募36名帕金森病患者，26名接受DNL151，10名接受安慰剂），给予每日1次300 mg治疗，持续28天。 通过pS935 LRRK2和pT73 Rab10检测的结果显示，在针对健康受试者以及帕金森病患者的I/Ib研究中，DNL151治疗明显参与了LRRK2靶点调控及下游生物信号通路，并且可剂量依赖性地降低尿液中的溶酶体脂质BMP（溶酶体功能的生物标志物）水平，这为DNL151改善溶酶体功能提供了外围证据。 两项研究的DNL151治疗最长持续时间为28天，DNL151在较宽的剂量范围内均显示了较好的耐受性。未报告严重不良事件。大多数健康受试者和患者的治疗相关不良事件均为轻至中度。 Biogen研究与开发执行副总裁J. Alfred W. Sandrock表示：“LRRK2是有望改变帕金森病治疗现状的新靶标，但目前尚无相关药物作为帕金森病患者的治疗选择。Denali的I/Ib期数据支持DNL151是潜在的first in class口服疗法，可能减慢帕金森病的疾病进展。我们期待与Denali继续合作，继续确定和推进后期开发计划。” （点击上图查看投稿要求和作者权益）
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