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今日围产联合《中国实用妇科与产科杂志》微信平台 共同发布 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2021年2月 第37卷 第2期 摘要及关键词 全球每年约出生1500万早产儿，其中约100万死于早产并发症［1］。1972年Liggins等［2］首次发现了产前激素（antenatal corticosteroid，ACS）可促进胎肺成熟，降低新生儿呼吸窘迫综合征（respiratorydistress syndrome，RDS）的发病率及病死率，之后临床上对存在早产风险的孕妇开始广泛使用ACS以促进胎儿肺成熟。此后大量的试验证实，早产激素治疗同时也降低了早产儿RDS、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、急性坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、早产儿视网膜病变的发病率及病死率［3］。ACS应用是促进胎儿肺成熟、改善早产儿预后的重要产前干预措施，是早产儿存活的独立保护因素。 1 ACS使用指征 2014年中华医学会妇产科学分会产科学组制定《早产临床诊断与治疗指南（2014）》提出，所有妊娠28～34+6周的先兆早产应当给予１个疗程的糖皮质激素［4］。如果用药后超过2周，仍存在＜34周早产可能者，可重复1个疗程［5］。2019年国际妇产科联盟（FIGO）推荐，对于妊娠24～33+6周、在7 d内有早产风险的孕妇，包括胎膜早破和多胎妊娠的孕妇，产前常规推荐使用早产激素，孕24周以下是否使用ACS取决于患者及其家属对早产儿的救治态度及医院的救治水平，孕22周以下者不推荐使用［6］。 美国妇产科医师学会（ACOG）建议［7］：（1）在妊娠24 ～33+6周之间，对于7 d之内有可能早产，包括胎膜破裂和多胎妊娠的孕妇，给予单次疗程的皮质激素。（2）如果妊娠23周之后，根据每个家庭对于新生儿复苏的决定，无论胎膜破裂状态如何、单胎或多胎，在7 d之内有早产风险的孕妇也可以考虑使用。对于围生机期孕妇（指生存率不确定，一般指妊娠在22～25+6周，或者＜妊娠 26周），7 d内有早产风险，皮质激素的使用与家庭对于新生儿复苏的决定有关。（3）在妊娠34～36+6周之间，对7 d内有早产风险并且以前没有接受过产前皮质激素治疗的孕妇可考虑使用产前皮质激素。（4）妊娠小于34周，在7 d之内有早产风险且在14d前已使用产前皮质激素单疗程的孕妇，可以考虑重复1次产前皮质激素疗程。如果有临床症状，可以早至7 d提供重复激素治疗。目前不推荐定期重复疗程或连续疗程（超过2次）。对于未足月胎膜早破的孕妇是否再次使用皮质激素或拯救治疗仍存在争议，并且目前没有足够的证据来给出支持或反对的建议。 目前全球范围内关于晚期早产（指出生胎龄34～36+6周的早产儿）使用ACS能否改善晚期早产儿预后尚有争议。Gyamfi-Bannerman等［8］进行的晚期早产ACS应用（ALPS）研究（美国）是目前样本量最大、影响最广泛的一项晚期早产ACS应用的RCT研究。该研究结果提示，对有晚期早产风险的妇女使用倍他米松可显著降低新生儿呼吸系统并发症的发生率。依据此研究，ACOG推荐所有晚期早产均可应用ACS［7］。但是仍有多位来自不同国家和地区的专家提出不同观点。来自巴西Porto等［9］的RCT研究结果提示，妊娠34～36周孕妇应用ACS并不能有效降低新生儿呼吸系统相关并发症的发生率。还有一项前瞻性队列研究不支持晚期早产ACS的应用［10］。加拿大Nowik等［11］研究认为，晚期早产儿ACS绝对收益相对较小，在扩大其产前应用ACS指征前，应权衡可能造成的长期危害。 在ALPS研究结果发表后，一些国家修订了ACS应用的相关推荐指南。ACOG推荐妊娠34～36+6周妇女，7 d内有早产风险，且未应用过ACS，建议应用1个疗程ACS［7］；2018年加拿大妇产科学会，推荐妊娠34～34+6周妇女，7 d内有早产风险，建议应用1个疗程ACS；35～35+6周，7 d内有早产风险，应权衡利弊，不推荐常规应用ACS；36～36+6周，有早产风险，不应该常规应用ACS［12］。可见目前各国指南推荐也有差异，尤其是对于胎龄较大的晚期早产儿。 2 ACS使用剂量 FIGO及ACOG均推荐ACS标准方案为：倍他米松肌内注射，每次12 mg，间隔24 h，共2次；或地塞米松肌内注射，每次6 mg，间隔12 h，共4次［6-7］。大部分国内外指南均推荐地塞米松单次剂量为6 mg肌内注射，2020年广东省药学会发布的《超药品说明书用药目录（2020 年版）》［13］，指出地塞米松用于早产促胎肺成熟的用法用量：5～6 mg，肌内注射，间隔12 h，共4次。 3 ACS对子代精神系统远期影响 研究表明，生理水平的糖皮质激素对于中枢神经系统的正常发育有不可替代的调节作用，但过高水平的糖皮质激素则可导致子代神经发育异常［14］。ACS应用对子代神经系统潜在的远期影响逐渐引起学者重视。 有研究显示，给予孕132 d的恒河猴（足月165d）单次肌肉注射地塞米松0.5、5或10 mg/kg，在孕135 d或孕162d剖宫产，对子代海马切片进行检查，实验证实给予恒河猴地塞米松会导致子代海马体细胞增殖减少、凋亡增加，突触可塑性受损和蛋白质合成中断，这些变化可能与认知功能受损有关，表现为特定的情绪障碍［15］。2012年的一项研究对1991—2009年出生、胎龄24～32周、分娩后4 d内死亡并接受脑部解剖的新生儿进行分析，该研究排除了先天发育异常和产后糖皮质激素治疗的新生儿，结果发现，ACS治疗后新生儿海马神经元密度显著降低［16］。也有研究发现，妊娠豚鼠产前使用合成糖皮质激素后，子代前额叶皮质和下丘脑室旁核基因表达下调，且导致DNA甲基化异常，从而导致部分边缘系统异常活动，而该脑区与生物的情感活动相关［17］。另一项研究发现，1977—1982年出生，应用ACS的极低出生体重儿与未应用ACS的极低出生体重儿相比，应用ACS组在成年后（22～26岁、29～36岁）表现出更高的焦虑和抑郁水平，并且幸存的极低出生体重儿中精神性疾病发生率更高［18］。这些结果提示我们，对于存在晚期早产风险的孕妇进行ACS治疗应权衡利弊。 4 不同剂型ACS对子代精神系统远期影响 倍他米松和地塞米松均为美国国立卫生研究院推荐的早产激素，它们在化学结构上只有一个甲基的区别，但倍他米松具有更低的清除率和更大的分布容积，半衰期也更长，两者都能通过胎盘而不被降解。Eunice Kennedy Shriver国家儿童与人类发展研究所（NICHD）2000年共识小组审查了所有与倍他米松和地塞米松安全性和有效性有关的报告，目前，尚无有力的科学证据证明倍他米松和地塞米松应用于促胎肺成熟时哪一个的安全性和有效性更好。有些初步证据揭示，两者对胎儿脑发育的安全性方面可能存在差异，如倍他米松减少早产儿脑室周围囊性软化（periventricular leukomalacia，PVL）发生、提高新生小鼠的记忆力优于地塞米松［19-20］。当然，倍他米松是否真的优于地塞米松还需得到更多的临床对照试验支持，尤其是目前尚缺少有关ACS对患儿智力、精神发育影响的大数据。 Rayburn等［21］在妊娠小鼠证实，在小鼠孕14d（74%孕程）皮下注射单次剂量的倍他米松（0.1 mg/kg）、地塞米松（0.1 mg/kg）或安慰剂，发现倍他米松治疗组成熟子鼠记忆力较安慰剂组增强，而地塞米松治疗组成熟子鼠的记忆力较安慰剂组显著减低。揭示产前应用不同剂型的皮质激素对胎仔神经生物发育存在差异性影响。Baud等［19］报道了1项大规模多中心临床分析，在883例孕24～31周分娩活婴中，361例母亲产前接受倍他米松治疗，65例母亲产前应用地塞米松，357例未用激素。在校正了性别、绒毛膜羊膜炎、感染、双胎以及其他一些影响因子后，未用激素组8.4%幼儿4岁前发生PVL，倍他米松组PVL发病风险为0.5（0.3～0.9），而地塞米松组为1.5（0.8～2.9）。提示在预防早产儿PVL上，地塞米松作用可能不及倍他米松。 ACS的应用可以显著降低早产儿呼吸系统并发症的发生风险，但其适宜人群、安全性、远期预后等有待进一步探索。鉴于糖皮质激素对神经系统不良预后的潜在影响，有必要对子代远期神经系统影响做更进一步的大样本研究。 |
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