肥胖是把“杀猪刀”，年纪轻轻也变老｜深度解析肥胖与衰老的关系

说起抗衰老，大家都把话题引向医美，“贵妇”护肤品，保健品等，忽略了发福的身材和衰老之间的关系。若说这些护肤品、保健品能维持表面上的年轻，那肥胖可是让你从内而外地衰老。“肥胖催人老”并不是毫无依据，今天极养君来详细解读一下“胖”与“老”之间的关系到底有多紧密。

「极养视界」科普实验室 原创出品

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文章｜Ye Yuan MSc

校稿｜Xinyin PHD, RD   编审｜Haoran PHD

编辑｜Jiaqi Xu BS, RD  设计｜Fay

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难度：★★★☆☆  类型：综述  字数：4785

文章纲要

• 想长寿，适当瘦
  

• 肥胖的“多靶点”催老机制
  

  - 端粒受损

  - 免疫受损

  - DNA甲基化年龄／表观遗传老化

• 肥胖与衰老的共同表型

• 肥胖与年龄相关的疾病

• 极养君小结

• 极养视点

01

想长寿，适当瘦

肥胖是长寿的大敌，可以将提前死亡的风险增加1.45～2.76倍^[1]，最高可缩短20年的寿命^[2]！从细胞生物学的角度来看，肥胖与端粒长度缩短有关。与体重正常者相比，肥胖者的端粒减少了24bp，相当于8.8岁^[3]。

以上信息都提示肥胖与衰老有着密切的联系，肥胖的特征及并发症与衰老／年龄相关的疾病有着很大程度的共性。比如，在肥胖症中所观察到的寿命较短，其中一部分原因很可能是因为肥胖会加速衰老。肥胖和衰老还具有相似的表型，包括氧化还原失衡、线粒体功能障碍、大分子积聚、免疫力减弱和全身炎症。因此，肥胖可能在从细胞到系统的多个层面加速衰老^[4]。

02

肥胖的“多靶点”催老机制

肥胖可以从多个层面上推动衰老，这其中主要包括缩短端粒长度、损害免疫系统、加速表观遗传衰老这几个方面^[4]。

端粒受损

端粒是染色体末端的保护帽，除了通过正常的细胞分裂和DNA复制应激导致端粒缩短外，肥胖还通过诱导氧化应激和加速每次复制的端粒侵蚀速率，进一步增强端粒缩短^[3]。研究表明，30至39岁的成年期较高的BMI和体重增加与整个血细胞中较短的端粒长度有关^[5]。

免疫受损

免疫力与身体抵抗力、寿命息息相关。在成年动物中，肥胖会引起白细胞介素、巨噬细胞的吞噬、自然杀伤细胞的活性、淋巴细胞的增殖和巨噬细胞以及淋巴细胞的趋化性受到损害^[6]。

肥胖还会减少T细胞前体细胞并诱导促炎细胞因子基因表达，引起促炎T细胞的产生，促进内脏脂肪组织巨噬细胞浸润；同时诱导卵泡B细胞向促炎年龄相关性B细胞分化，直接损害B细胞功能^[4]，且免疫细胞的衰老可能无法通过减肥来逆转^[7]。

DNA甲基化(m)年龄／表观遗传老化

DNAm年龄不仅反映时间年龄，更反映生理年龄，还提示了机体组织或器官的生理状况，所以DNAm表型可能是生理衰老的一个生物标志物，使我们能够估计未来不同组织中由肥胖引起的衰老水平。而肥胖、老化和各种压力会导致一个共同的结果——表观遗传老化^[4]。

一项纵向研究表明，BMI的增加与表观遗传年龄加速增加有关^[8]。肥胖的病理特征中的炎症失调、DNA损伤增加和蛋白稳定性丧失都与DNAm表型相关，所以肥胖可能通过上述失调加速了DNAm的表型，从而诱发年龄相关疾病的早期发病和功能下降^[9]。

表观遗传的老化似乎很难被逆转，减肥手术成功的患者体重明显减轻并改善了代谢异常，但并没有逆转肝脏的表观遗传老化加速^[10]。虽然运动可以诱导脂肪组织DNA甲基化的全基因组变化，但这并不能影响脂肪组织的DNAm年龄。这些实验结果与上述免疫系统的实验结果一致，即体重减轻不能逆转T细胞的衰老。

03

肥胖与衰老的“共享”表型

传统意义上，衰老的生理机制和表型包括氧化还原失衡、细胞衰老、线粒体功能障碍、自噬不足、凋亡增加和炎症反应增加。而肥胖则通过类似的机制诱发与年龄相关的疾病。

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氧化还原稳态&失衡：正常细胞代谢过程中线粒体会产生活性氧（ROS），其主要作用为氧化DNA和脂质，改变蛋白质的活性，破坏细胞结构、并作为重要的信号分子在维持体内平衡中发挥重要作用。当ROS处于正常水平时，调节神经内分泌代谢控制（如喂养和能量消耗），调节正常的血管功能，支持脂肪组织产热。活性氧的产生超过抗氧化能力和/或处理活性氧的能力受损，就会发生氧化还原失衡^[4]。

氧化还原稳态

人体中不同细胞的ROS过量都会导致细胞过度损伤，增加衰老过程中患病的风险。同时，肥胖及摄入高热量也会增加多种组织中ROS的形成，导致氧化还原失衡，进而诱发多种细胞组织的衰老（如下表）。

线粒体功能

长期处于ROS环境中的线粒体DNA及线粒体功能会受到损害。衰老、肥胖和/或久坐行为都会加重线粒体损害的程度，从而改变线粒体的形态和功能；而功能障碍的线粒体也会诱发线粒体功能障碍相关的衰老症状^[14]。

细胞自噬

细胞自噬被看作是促进细胞更新和延长寿命的促进因素，能通过分解胞质成分来维持细胞内细胞器的质量以保护细胞免受压力^[15]。热量限制和体育锻炼会激活不同组织和器官的自噬。反之，肥胖使细胞自噬能力受损，导致各种组织中功能失常的细胞器和错误折叠的蛋白质过度积累，进而引发胰岛素抵抗、内皮功能障碍和认知功能下降^[16]。

细胞凋亡

肥胖和衰老也与细胞凋亡有关。肥胖引起的氧化应激反应可引起小鼠线粒体mtDNA损伤、线粒体功能障碍、增加细胞质中细胞色素c水平，从而诱导心脏、肝脏、神经元、内耳、视网膜等多个部位的细胞凋亡^[17]。

04

肥胖与年龄相关的疾病

肥胖除了多方位参与人体整体的衰老过程，还会促进多种反应衰老的疾病的发展，从而增加随着衰老而来的负担。超重的人或肥胖的人可能在更年轻的时候就达到疾病的阈值，使人提前患上疾病并缩短寿命。

高血压

BMI和中心肥胖都是高血压发病的关键因素，60%以上的高血压可以直接归因于是肥胖症引起的^[18]。在我们整个生命过程中，肥胖都可能增加高血压的风险，儿童成人都是如此。另一方面，也有研究表明，体重每减少一公斤，收缩压和舒张压可分别减少1.05和0.92毫米汞柱^[19]。

认知能力下降

肥胖还与年龄相关的大脑功能衰退、脑白质萎缩有关。小鼠和人类实验结果，都有提示肥胖可能通过突触核蛋白聚集、病理蛋白修饰和神经炎症加速神经退行性病变^[20,21]。

运动障碍

一项长达46年的纵向跟踪研究表明，30至49岁的肥胖与活动障碍和日常生活活动风险增加两倍以上有关。此外，肥胖男性(女性)在不受行动能力限制的情况下少活5.7年（5.02年）^[22]。

流感

年龄已被公认为流感及其并发症的独立危险因素，肥胖却在这方面受到的关注较少，已有一些实验证据提示肥胖也是流感的风险因素（如下表）。

肥胖和衰老还会影响流感疫苗的效力，肥胖人群对流感疫苗的免疫反应也被抑制，类似于衰老时期接种疫苗后抗体反应减弱，B细胞生产减少等反应，因此，肥胖人群患流感的风险更高，疫苗的保护作用更小^[27]。

肌萎缩

肌萎缩特征是肌肉质量和力量的进行性下降，并增加跌倒、骨折、身体残疾和死亡等不良后果的风险。它在老年人中比较常见，而肥胖会促使骨骼肌结构和代谢的不利改变，从而导致肌肉质量和功能的下降。已有研究表明肥胖会引发脂肪向肌肉浸润，而肌内的脂滴会阻碍骨骼肌的再生潜力和功能^[28]，且BMI与肌肉耐力呈负相关^[29]。

心血管疾病

在人类衰老的过程中，动脉粥样硬化等心血管系统老化病变的常见表型，肥胖则可以加速这一衰老进程。已有临床试验提示肥胖增加各类心血管疾病患病风险。

机制

脂肪组织是我们人体重要的内分泌器官，其产生的瘦素，脂联素，IL-6，MCP-1, TNF-α，和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）过量可能会导致超聚合，高凝，低纤溶，进而加速动脉衰老的过程^[33]。

阿尔兹海默症（AD）

肥胖对衰老过程中的认知力有一定程度的影响。小鼠实验发现：🐁肥胖小鼠有突触核蛋白聚集、病理蛋白修饰和神经炎症加速神经退行性病变，在人类实验中也发现肥胖会增加AD的发病风险。（如下表）

机制

• 肥胖与遗传基因的相互作用促进淀粉样蛋白形成已被一些实验验证。肥胖可能会与ApoE4基因相互作用，增加淀粉样蛋白的积累；
• 同时肥胖相关基因（FTO）与apoE4相互作用，使得能量、脂肪摄入量增加与脂质代谢效率降低同时发生，形成恶性循环，将AD的患病风险提高3倍^[4,36]；
• 另外，肥胖还可能改变瘦素和中枢神经系统的炎症信号，进而增加食物摄入量，淀粉样蛋白的积累和微血管疾病的发生^[37]。

癌症

肥胖也是癌症发展的催化剂，一项英国癌症研究中心的统计数据曾提示，70岁以上高癌症风险的人群中内在风险因素（如年龄）仅占推动癌症发作的10%-30%，而其他的则归因于外在风险因素（如饮食、肥胖）^[38]。已有一定量的观察性研究提示肥胖增加各类癌症风险（如下表）。

机制

• 肥胖可通过促进ROS生成、炎症和改变癌细胞分析信号来增加癌症的风险。除了正常衰老过程积累的基因突变，肥胖还可能通过基因毒性状态诱发额外的突变，从而加速癌症的发生^[42]；

• 肥胖产生的代谢物（8-氧代-20-脱氧鸟苷、4-羟基壬烯醛和16α-羟基雌酮）也会增加基因的不稳定性和癌症的发展^[43]；
• 中心肥胖伴随的大网膜脂肪堆积，以及高脂肪饮食还可能增加癌细胞脂肪酸受体CD36表达，进而引发癌细胞转移和自我更新^[44]。

05

极养君小结

通过上面从分子层面、病理机制、疾病关系的系统性介绍，我们可以看到肥胖和衰老的在各个方面的共通相似的病理学联系，以及提供一定数据支持的人类实验。肥胖与衰老的关系现在虽然还不是特别明朗，但我们可以总结出两种假设：

• 其一是营养过剩导致的肥胖是加速衰老的罪魁祸首；
• 其二衰老和肥胖共同在营养过剩引起的细胞反应中互相作用影响。

不论是哪种假设，将肥胖看作是一种伴随或促进衰老的疾病，可以让我们更好的理解和制定更有效的治疗肥胖和衰老相关疾病的策略。

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极养视点

• 肥胖是长寿的大敌，肥胖的特征&并发症和衰老&年龄相关疾病有很大程度的共性，肥胖可能在从细胞到系统的多个层面加速衰老；

• 在分子水平上，肥胖和衰老具有氧化还原失衡、细胞衰老、线粒体功能障碍、自噬不足、凋亡增加等相似的表型；

• 肥胖可能通过缩短端粒长度、损害免疫系统、加速年龄相关疾病的早期症状、加速表观遗传衰老来推动衰老的发展；

• 肥胖还可能增加，流感、肌萎缩、心血管疾病、阿兹海默症和癌症等与年龄相关的疾病的风险；

• 不论肥胖和衰老是互为因果还是，相互促进影响的共存关系，将肥胖与衰老联系起来能让我们更好的理解和制定更有效的治疗肥胖和衰老相关疾病的策略。

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