纳米药物的前世今生

纳米药物技术是近年来药物制剂技术中比较热门的一类新型技术。

与传统载药方式相比，纳米药物在延长药物半衰期、药物靶向、提高药物稳定性和作用效率等具有非常大的优势。而且纳米载药技术的创新成本比传统创新药研发模式低，在提高药物作用上效果又非常明显，正在被越来越多的制药企业所采用。

本文简要总结了当前纳米药物的概况，并解读了当前已经上市的产品情况及后续展望。

什么是纳米药物？

纳米技术(nanotechnology)与药学相结合，衍生出了纳米药物，即药物与辅料制成的粒径 1 ～1000 nm 的载药粒子(如纳米粒、纳米脂质体、纳米乳)或纳米药物晶体(drug nanocrystals)。前者载药量较低，后者药物仅借助少量表面活性剂或高分子材料的作用就可达到稳定分散的纳米状态，含药量可接近 100％。

纳米药物的优势

1、与脂质体、纳米乳相比，载药量高；

2、纳米药物结晶作为一种中间体，可加工成不同的剂型，片剂、胶囊、注射剂等；

3、纳米药物晶体可解决多数难溶性药物的溶解度和溶出度问题，提高其口服生物利用。

纳米药物的主要制备方法

1、沉淀法

沉淀法是在搅拌下将药物的良溶剂溶液加入到可混溶的不良溶剂中，药物过饱和析出，通过控制晶核形成和生长的速度可得到纳米尺寸的药物晶体。主要包括：超重力反溶剂沉淀技术、微流控反应器技术。

2、分散法

分散法(disperion technology)克服了沉淀法中药物必须溶于一种溶剂的限制，适用于在水相、有机相中均难溶的药物。分散法主要包括介质碾磨法和高压均质法两种。

2.1 介质研磨法

介质碾磨法是一类典型的湿法碾磨技术。由 NanoSystem 公司(现为 Elan 公司)首先申请专利，将介质碾磨法用于纳米药物晶体的制备，称之为「纳米晶体技术(NanoCrystal technology)」

目前通过该技术上市的产品包括：阿瑞吡坦胶囊、非诺贝特和甲地孕酮。

2.2 高压均质法：根据原理分为微射流法、超音速液体流法及活塞- 裂隙(piston-gap)均质法。

3、乳化法和微乳化法

乳化法系在溶有药物的有机相中加入含表面活性剂的水相制成 o/w 型乳剂，通过减压干燥等方式将有机溶剂除去，产物经高速离心可得到药物纳米晶体。

4、超临界流体结晶法

超临界流体结晶法是利用超临界流体如二氧化碳等与药物溶液混合后从喷嘴喷出，在几十微秒内形成超细微粒。通过调节压力、温度、流量、药物浓度等参数，可以控制药物粒径大小与晶型。

介质研磨法的关键因素

碾磨过程是将分散有药物粉末的液体与一定量碾磨介质置于封闭的碾磨室中，碾磨杆带动桨片高速转动，使药物粒子之间、药物粒子与碾磨介质及器壁之间发生持续的强烈撞击，从而制得纳米粒子。

影响因素：

①药物性质、稳定剂种类和用量外；

②研磨介质种类、介质大小和用量。碾磨介质粒径越小，同等重量下数量和接触点越多，碰撞频率越高，碾磨效果越好。一般最终得到的药物粒子粒径与碾磨介质的粒径直接相关，约为后者的 1/1000，即若碾磨珠粒径 200 μm，所得产物的平均粒径约为 200 nm

③转速：转速是碾磨机的重要参数之一，决定着整个体系的动能。转速越高，粒子运动越快，则碾磨效率越高。

研磨过程原理

研磨过程涉及到晶体的破裂、稳定剂在药物表面的吸附和解吸附、药物的溶解和重结晶、粒子的聚集和分散以及高分子胶束的形成等。

市场分析

目前，已上市的纳米载体药物已达数十种（表1）。据估计，到2050年，世界上一半的药物将搭载纳米载体。由于脂质体领域出现了许多里程碑式的工作，如pH梯度法的发明，长循环脂质体的制备及主动靶向脂质体的发明等，在已上市的纳米载体药物中，脂质体药物上市较早、所占比例最多。经典的脂质体药物如两性霉素B脂质体、柔红霉素脂质体、多柔比星脂质体、紫杉醇脂质体等。国内及其他国家也获批了多支脂质体仿制药，南京绿叶、石药集团、常州金远、复旦张江、上海上药成为国内在脂质体药物领域的领头企业。在若干脂质体药物中，值得一提的是Celsion开发的ThermoDox。针对Doxil缺乏靶向性的缺点，Celsion公司开发了热敏性盐酸多柔比星脂质体ThermoDox。由于肿瘤局部微环境温度略高于体温，在39-42℃时，该脂质体外壳的物理结构快速改变，形成多个小开口，抗癌药物可以从中快速释放出来，达到靶向的目的。

由于纳米载体药物具有靶向、缓释等特点，目前已上市药品中，近一半药物用于治疗肿瘤，再次是自身免疫性疾病和病毒性疾病等。在已批准的适应症中，常见的肿瘤包括：乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、肝细胞癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌。可见，目前所能治疗的肿瘤种类有限，尚有许多新适应症等待被开发。

图1. 纳米在癌症领域的主要发展历史时间表

在上市药品研发公司中，不乏财富500强前十大制药公司（辉瑞、强生、默沙东、诺华、罗氏、GSK、阿斯利康、艾伯维）、日本跨国药企（武田制药、第一三共、安斯泰来）、生物制药巨头（安进、吉利德、赛尔基因、健赞），还有专注于纳米剂型开发的制药公司，如台湾微脂体股份有限公司，和仿制药巨头（Teva）等。

表1. 主要已上市纳米载体药物（部分）

图2. 纳米载体药物上市年代分布

在ClinicalTrials数据库和中国药物临床试验登记与信息公示平台上进一步检索在研的纳米载体药物，共计获得140余种新的纳米剂型在研药物，涉及58家公司（见表2）。可以预计，将来会有更多上市药品（如图3所示）。其中，Insmed公司的阿米卡星脂质体吸入剂（ARIKAYCE™）已完成3期临床试验，正在递交药监局审批。该药采用Insmed的脂质体专利技术，特别适于肺部给药，药物一经吸入，脂质体便被肺泡巨噬细胞吞噬，直接到达感染细胞内部，最小化非靶标暴露。

从纳米载体搭载的药物来看，肿瘤治疗药物同样占据了半壁江山。值得注意的是，在研产品中有6只基因药物，列于表3的最后，而目前尚无已上市的纳米载体基因药物，纳米载体的出现为基因治疗提供了可能。

除了已在纳米载体药物领域占有一席之地的企业，进入这个领域的国内公司还有西安力邦制药有限公司、武汉利元亨药物技术有限公司、广州一品红制药有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司、无锡朗慈生物科技有限公司、南京思科药业有限公司/ 南京康海医药开发有限公司、上海谊众生物技术有限公司、上海天汇化学制药有限公司、国药一心制药有限公司、北京泰德制药股份有限公司和北京百奥药业有限责任公司等。

表2. 在研纳米载体药物一览（部分）

纳米药物载体将来会朝向功能一体化、靶向性更好、疗效更佳、毒副作用更小的方向发展。

通过对纳米材料的理性设计和合成，将目前临床上诊断和治疗两个分离的过程/功能集成于一个纳米载体，即构成了诊疗一体化纳米平台。它能够实时、精确诊断病情并同步进行治疗，而且在治疗过程中能够监控疗效并随时调整给药方案，有利于达到最佳治疗效果，并减少毒副作用。

近年来，纳米诊疗一体化研究已引起国际纳米生物医学领域的广泛关注，但纳米药物在临床应用中仍存在着三大挑战：（1）可控和可再生的纳米粒合成方法的研究；（2）完备的临床评价和监测系统的建立；（3）实行良好的生产管理规范（GMP）,实现基础研究到临床产品的过渡，以及随后的商业化生产。

（转自：一药一世界）