作者：
Nallan CSK Chaitanya, Arvind Muthukrishnan, CMS Krishnaprasad, Gali Sanjuprasanna, Poojaragini Pillay, Balmoori Mounika疼痛是一种令身体和精神不快的主观感觉，已从多个维度研究并阐明了疼痛涉及行为、精神、情绪和认知变化。疼痛在较高的中枢被调节和感知凸显了其本质是一个复杂的现象。疼痛调节的主要目标之一是将疼痛调节到更易耐受的水平，而不是完全消除疼痛。已尝试不同的疼痛管理的干预措施，将疼痛完全消除则副作用更大。到目前为止，唯一可靠的止痛药是阿片类镇痛药和非阿片类抗炎药。即便如此，阿片类镇痛药和抗炎药中的大多数药物在不同程度上也都是无效的，而且增加了并发症。因此，迫切需要在副作用最小的情况下进行有效的干预。抗坏血酸，俗称维生素C，已显示出良好的止痛性能。关于这种药物在各种形式的疼痛中的使用，文献较少。本文就维生素C的药代动力学和药效动力学及其在各种疼痛中的应用作一综述，旨在深入探讨维生素C的镇痛作用。该药物已被证明对不同类型的疼痛有良好的效果且副作用极小，从而为将其作为疼痛治疗的替代药物铺平了道路。 关键词：镇痛，药代动力学，维生素C 疼痛通常认为是一种痛苦的感觉、不愉快的情绪体验同时也是一种主观现象。它是一种包括感觉、生理、认知、情感、行为和精神成分的多维现象，通过调节不良刺激向大脑相应部位的传递而感知。尽管医学的进步，但对于医务工作者来说，术后疼痛管理仍然是一项艰巨的任务。术后疼痛并没有得到充分的治疗，各种研究已证明疼痛进一步增加了患者的并发症，造成住院时间延长、以及因延迟了正常功能的恢复而造成康复过程减慢。每年花在疼痛管理上的总金额大于花在心脏病、癌症和糖尿病上的金额。Melzack and Wall通过“疼痛的闸门控制理论”展示了疼痛调制技术如何利用身体的内源性疼痛调节能力来调节疼痛。疼痛调节的主要目标之一是将疼痛调整到更容易耐受的水平，而不是完全消除疼痛。这一目标可以通过诸如药理学和非药理学等一系列方式来实现。药理学干预包括非甾类消炎药（NSAIDs）、抗抑郁药、抗惊厥药、侵入性疼痛调节剂和侵入性止痛药。非药物干预包括如放松、音乐治疗和分散注意力等行为调整方法，以及经皮神经电刺激、针灸和素质锻炼等疼痛调节方法。还有不同的疼痛管理方法，也取得了不同程度的成功。到目前为止，只有阿片类和非阿片类止痛药被认为可以减轻各种口腔和非口腔炎症引起的疼痛。然而，根据个人的临床情况和与之相关的不良反应，它们的使用有一定的局限性。随着人们对阿片类药物疗效不佳和滥用的担忧日益增加，显然有必要找到安全有效的药物治疗的替代方法。研究表明：维生素C具有止痛特性，并在改善口腔牙病、复杂区域疼痛综合征（CRPS）和癌症患者的生活质量方面具有潜在作用。在EBSCO、PubMed、Google Scholar和ResearchGate等数据库中搜索从1980年到2017年的文献，使用的MESH关键词为“vitamin C”、“ascorbic acid”、“analgesia”、“pain relief”、“neuropathic pain”和“dental pain”。只纳入当与安慰剂对比时，以口服或注射形式的抗坏血酸为主要药物作为治疗各种疼痛障碍的随机对照研究。英语以外语言的文章，如果只是摘要、病例报告、作为抗氧化剂或微量营养素的多种治疗用法以及系统综述的文章则被排除在外。维生素C，也被称为抗坏血酸，是一种六碳的内酯，在动物体内由葡萄糖通过葡萄糖醛酸途径合成。在进化过程中，高级动物由于遗传缺陷导致L-古龙内酯氧化酶（生物合成途径中的一种终端酶）缺乏而丧失了体内合成抗坏血酸的能力。因此，人类完全依赖饮食来摄入这种维生素。与人类不同，小鼠和大鼠可以合成维生素C。这种维生素C生物合成途径的缺陷由CG King（美国）、BC Guha（印度）、LW Mapson（英国）和他的同事首先阐明的。根据Chatterjee的说法，由于突变缺陷导致维生素C的缺乏使人类不得不依赖外源性补充。维生素C存在于各种食物中，主要是植物来源的，通常含量为10-100 mg/100g。有趣的是，抗坏血酸的生物合成过程在动物、植物和真菌中遵循不同的途径。在植物中，它从鸟苷二磷酸-D-甘露糖开始，然后转化为L-半乳内酯，这是L-古龙基-1，4-内酯氧化酶，也就是L-半乳内酯脱氢酶植物同系物的底物。但在真菌中，维生素C是D-抗坏血酸，是抗坏血酸的C5类似物，来自D-阿拉伯糖。维生素C是胶原合成的必需成分，也是结缔组织的重要成分，在伤口愈合过程中起着重要作用。作为一种公认的抗氧化剂，它能够通过清除真皮中的促炎因子来稳定和降低活性氧（ROS）。维生素C还通过促进非血红素铁的吸收在增强免疫中发挥重要作用。此外，它还通过影响血管平滑肌细胞的分化和结缔组织蛋白的表达，参与血管重塑和维持血管细胞的完整性。Leball等人进行的一项研究表明，抗坏血酸通过促进基因表达，从而参与软骨细胞的分化，无论是在体外还是体内实验都显示都对骨细胞产生影响。抗坏血酸在体外具有促进和抑制破骨细胞生成的双重作用。某些研究报告说：抗坏血酸显著增加了原代小鼠骨髓培养的数量、大小和成核。但晚期培养的破骨细胞用抗坏血酸处理时，细胞会死亡。然而，很少有作者观察到抗坏血酸（其可增加谷胱甘肽浓度）治疗后大鼠的破骨活性的逆转。此外，维生素C作为抗氧化剂以及它在阻止破骨细胞分化而不是促进成骨细胞活性方面的更多作用都得到了证实。国家科学院医学研究所的食物和营养委员会（2000）制定了维生素C和其他营养素的膳食摄入量参考。目前，成年男性和女性的推荐膳食摄入量（RDA）分别为每天90毫克和75毫克。儿童和婴儿的摄入量范围根据年龄和性别而定，即儿童为15-65毫克/天，婴儿为40-50毫克/天。成人中建议孕妇、哺乳期妇女和吸烟者增加RDA的摄入量。关于疼痛和维生素C缺乏的临床研究仍然有限，需要进一步研究。然而，到目前为止，现有的研究已经表明维生素C与慢性疼痛状态和相关的共病之间存在着潜在的联系。有报道称，维生素C的急性缺乏会导致坏血病，症状的发展取决于体内维生素储备的耗竭程度或维生素C摄入量过低（低于10毫克/天）的情况。维生素C缺乏的症状包括疲倦、不适和牙龈发炎，随着病情的发展，它会影响胶原的合成，导致结缔组织的菲薄，引起瘀点、瘀斑、关节疼痛、伤口愈合不良、缺铁和角化过度。疼痛调制指的是当疼痛信号沿着疼痛路径传递时，身体改变疼痛信号的过程，这至少部分解释了为什么个体对疼痛刺激的反应有时会不同。通过疼痛调制，可能会增强或抑制从伤害感受器到中枢神经系统的疼痛信号传递。这一过程发生在脊髓、脑干和皮质等疼痛通路的各个层面。一项全国性的研究报告说，普通人群中维生素C缺乏症的患病率很高，结果高度提示维生素C与脊柱疼痛相关，值得进一步研究。虽然尚不清楚，但维生素C的抗伤害作用可能主要是基于其抗氧化特性，通过广泛清除ROS，从而保护细胞、组织和神经免受氧化损伤。Schencking等人在2012年最近的一项研究中显示，带状疱疹后遗神经痛患者的血浆维生素C浓度低于健康人，因此，当这些患者接受维生素C治疗时，因其在胶原、神经递质和许多肽的合成中所起的作用而出现自发疼痛减少。同样，在在骨科手术后，维生素C治疗组的CRPS综合征的复发率显著降低。已有研究提示：每天500毫克的剂量，连续服用50天，可将骨折后一年内CRPS-I的风险水平降低一半。一个病例报告还描述了维生素C的输注对带状疱疹神经痛是有效的。相反Jensen等人在髋关节或膝关节骨关节炎患者中每天口服1g抗坏血酸钙，持续2周，结果发现其有效性低于非甾体抗炎药（NSAIDs）。但是，在类风湿性关节炎患者中以大剂量维生素C输注的形式服用时，疼痛完全减轻。静脉注射维生素C对带状疱疹感染患者急性疼痛的疗效已有评价，认为其通过调节血清细胞因子、白细胞介素（IL-6和IL-8）水平，有效地降低了带状疱疹后神经痛的发生率。早在20世纪50年代就提出假设：维生素C对癌症有保护作用。卡梅隆和鲍林在20世纪70年代的报告中正式提出了它的治疗效果。静脉注射（IV）维生素C可提高晚期癌症患者的存活率。相反，当尝试更高剂量的口服维生素C时，与静脉注射相比，它不能产生类似的益处。研究表明：维生素C能减轻癌症患者的疼痛以及进一步提高他们的生活质量方面。晚期癌症患者应用大剂量维生素C可延长生存率，疼痛等主观症状和镇痛剂需要也明显减少。一项应用欧洲癌症研究和治疗组织的生活质量调查问卷对使用大剂量维生素C后疼痛和癌症相关症状影响的量化研究显示：维生素C具有有效的止痛作用，且安全性、耐受性好。维生素C（L-抗坏血酸）是一种具有抗坏血酸活性的微量营养素。抗坏血酸缺乏是引起坏血病的唯一原因。从那时起，将维生素作为一种膳食微量营养素的处方药，坏血病在人群中的发病率已经减少。一项基于韩国人群的研究表明：膳食中抗坏血酸摄入不足与增加的牙周炎疼痛有关。虽然关于拔牙窝、口腔粘膜炎和口腔溃疡（与坏血病无关）中维生素C使用的研究和文献很少。然而，这方面的一项研究表明，补充维生素C与696名拔牙患者的快速康复有关。越来越多的文献表明：维生素C在抗伤害作用和术后止痛方面的潜在作用。此外，还需要进一步实验探讨维生素C对拔牙后疼痛和口腔溃疡治疗的潜在影响以及其最佳剂量和给药途径。
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