肝细胞癌是我国第二大恶性肿瘤，每年约有30-40万人死于肝细胞癌。根据数据显示，肝细胞癌手术切除后3年复发率约为50-60%，5年复发率超过70%，远高于其他癌症[5]。不仅如此，复发时间还会影响生存率，越早复发生存率越低[5]。
复发后的肝脏肿瘤，75%来自于手术残留，难道是手术切不干净吗？非也，手术只能切除大部分可见病灶，而残余肝内的肝细胞仍有较高的癌变风险，并且肝内转移灶也会导致残癌生长[5]。
不过这并不意味着手术后复发是不可控制的，如果做手术前就可以预判复发风险，那么就可以在术后治疗中调整治疗方案，最大限度降低肝细胞再次癌变的几率。
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血清甲胎蛋白（AFP）是目前应用最广泛的血清肝癌标志物，临床研究显示，肝细胞癌患者血清AFP与健康人存在差异，且治疗后仍有差别，所以AFP阳性可以对肝细胞癌有一定的提示指导作用。
然而肝细胞癌患者的AFP阳性检出率只有55%左右[9]，甚至有 30% 患者的AFP为阴性且有部分非肝癌患者的AFP为假阳性[3]。较低的特异性和敏感性已不能够满足现有临床需求，2018 美国肝病研究协会指南也提出，AFP不足以作为独立的监测指标应用于HCC临床筛查当中[3]。
寻找特异性更强、灵敏度更高的肝癌复发检测标志物迫在眉睫，而这个愿望最近可以实现了！
3月20日，复旦大学肝胆外科王建教授的团队，在《Annals of Translational Medicine》杂志上发表研究报告：ctDNA状态作为术前指标，可用于预测肝脏肿瘤切除术后复发，其诊断能力优于甲胎蛋白。这意味着肝癌患者可能会通过这项检测技术调整治疗方式，延长生存期。
该研究使用的是手术前后患者的外周血液样本，用液滴数字聚合酶链反应的方法检测血液中循环肿瘤细胞的DNA，同时计算突变等位基因频率，比较ctDNA对术后复发的预测能力。
结果显示ctDNA、ALT和BCLC分期是复发的危险因素，术前ctDNA状态在预测术后复发的所有参数中排名第二，突变检出率为70.4%，而AFP阳性率仅为56.8%；术后ctDNA增加的患者无病生存期明显短于减少的患者（7.0个月vs20.8个月）[1]。
2013年复旦大学也曾做过类似研究，检测87例肝细胞癌患者的循环肿瘤细胞，发现数量≥2个/7.5 mL的肝细胞癌患者的复发率为87.5%，明显高于CTC<2个/7.5 mL的肝细胞癌患者（15.5%）。这个数据进一步佐证了循环肿瘤细胞及DNA作为预测肝细胞癌复发检测点的可靠性[8]。
在王教授的实验分析中，ctDNA与肿瘤大小、肿瘤数目、脉管侵袭和BCLC分期直接相关，肿瘤体积越大、更多的肿瘤损伤和肿瘤的血管侵袭会使ctDNA释放的更高，该指标和肿瘤特征之间的紧密联系使得ctDNA成为一种理想的潜在肿瘤复发标志[1]。
当血管受到侵袭后，病灶所携带的原发肿瘤细胞与转移肿瘤特定的基因会跟着进入循环中，这就是ctDNA的来源。ctDNA的浓度水平会随着疾病进展而增加，也会因为药物治疗或者手术而降低，敏感度约为79.8%，对肿瘤的特异性可达87.1%[9]。
ctDNA可作为TNM分期的补充，辅助临床提高诊断效率；检测肿瘤对于治疗的反应、评估患者治愈情况及残留病灶情况，修正治疗方案，提高个体化治疗的疗效，从而防止疾病的复发[2]。
临床上肝癌的复查主要依赖于影像学、病理学、血清学检测等方法，这些方法都有一定的局限性，如果患者体质条件较差，那么复查势必是会受到影响的。
循环肿瘤DNA检测仅需采集少量外周血，是非侵入性的诊断方法。采取外周血其实就是平常的抽血化验，用外周血液筛查疾病也不是什么新鲜事，最常见的例子是孕妇通过血液检验，可以进行无创唐氏筛查，确定胎儿患病风险。而且这种方式可以多次重复测量，方便观察波动情况[2]。
除了最常用的血清甲胎蛋白（AFP），CA19-9、HGF水平与复发也存在一定关联，是目前最常参考的几类指标。
CA19-9是一种黏蛋白型糖类蛋白，一般情况下在血清中含量较低。但发生肝胆癌之后，血清水平会显著升高[7]。
HGF是一种多肽生长因子，能诱导肝细胞DNA合成及分裂，促进肝细胞复制，且能够诱导上皮间质转化，促进肝癌进展和转移。研究表明，在肝脏受损后，血清HGF水平也会明显升高[7]。
另外，微血管侵袭（MVI）也是热点预测方向。肿瘤细胞可以在疾病早期通过微血管侵犯形成肝内转移被认为是HCC术后复发的一个重要机制，术后病理学如果提示有微血管侵袭，那么往往预示着肝细胞癌有肝内转移和术后复发风险。但是目前，MVI的诊断仍以手术切除标本的组织病理学检查为基础，相对来说，没有外周血液检查的便利性[6]。
准确判断复发风险，可以及时、恰当的给予辅助治疗。否则，过多的治疗可能会损害残余肝脏，肝功能恶化，预后更差，而治疗不及时甚至会增加肝外转移的发生率。
如果真的复发了，仍有多种治疗方案。
一是局部治疗，其中常用的是介入治疗和消融治疗，目前肝动脉化疗栓塞（TACE）联合局部消融成为主要的局部治疗方法。TACE可以提高肝脏局部药物浓度，强化对癌细胞的杀伤并降低全身毒副反应。对有微血管侵犯、多发性病变或者肿瘤较大的患者来说，术后TACE有助于改善预后[4][6]。
二是全身治疗，包括靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗里，最为常用的是索拉非尼和仑伐替尼，对晚期HCC治疗有一定的疗效。免疫治疗近些年来在肝癌治疗领域进展显著，K药、O药、卡瑞利珠单抗等对晚期HCC患者均有治疗效果。同样的，联合其他治疗（如T+A、O+Y、O药+仑伐替尼等）延长生存期效果更明显[5]。
另外，干扰素、中西医结合治疗等方式对预后及复发也有较大益处，可以辅助降低术后复发率，改善生存[4][5]。
总之，在精准医学时代，如果没有精确的风险评估，是无法实施术后预防干预策略的。ctDNA 以方便、实时、侵害性小和鉴别诊断能力强等优势，可以更有效判断肿瘤早期及预后状况，指导个性化治疗。相信在不久的将来随着精准医疗的不断发展，ctDNA 将以其独特的方式，为广大的肝细胞癌患者带来福音。
