FDA答复GMP清洁验证的相关问题

APIC的清洁验证指南填坑，有些情绪疲劳了。今天来改变一下视角，去看看关于药品制剂的清洁验证的相关问题，FDA的回复：

1.  在评价清洁效果时，是否认可采用TOC的方法？

 答：是的。自1993年的清洁验证指南发布以后，有大量的研究发布，证明了TOC在测定污染残留方面的充分性。

TOC或TC对于日常监测和清洁验证，都是认可的方法。为了让TOC具有更多功能的适用性，首先应当建立大量的有机的、且可在TOC检测条件下被氧化的污染物。这一点非常重要，因为有一些有机物成分在用TOC检测时结果不可信。

TOC可以用于直接接触样品的检测和非直接接触样品（淋洗水）。无论是哪种情况，由于TOC不会鉴别和区分含有可氧化的碳的不同的组分，所有检测到的碳都归属于  目标物成分，从而与建立的限度标准进行比较。那么，企业应当尽可能地限定背景碳（也就是说，来自于非污染物的碳已经被移除）。建立的限度标准也好，检测到要与标准进行比对的残留的量也好，都应当按要检测的目标物的碳组成进行修正。由于对于任何清洁方法来说，都需要进行回收率研究（21 CFR 211.160(b)）。如果TOC样品在检测前要放置较长时间，企业应当确认样品放置时间对准确性和定量限的影响。

2. 对于强效成分（例如，具有细胞毒性、突变性或具有高药理活性）的成分的清洁验证要求是什么？要求专用设备吗？

  答：CGMP法规中没有特别要求对于强效成分的生产要使用分离的或专用的设备。不过，制造商自己需要识别药品的这种风险，并规定在非专用设备和厂房生产时对于消减产品交叉污染的风险所需要的控制。这些控制包括：适当的清洁、清洁验证及其它污染控制。企业必须验证清洁程序可以足以确保不会发生交叉污染。CGMP法规对于指导清洁验证方案的开发和执行提出了要求。

在设计厂房时，企业应当仔细评估制造过程，以确定最佳的程序化控制和建筑平面图——优化物料、设备和人员流程——以助于防止产品污染。

3. 对包含顺势疗法的药品，我怎么去做清洁验证？

  答：21 CFR 211.679(a)要求，任何设备，包括专用的和共用的设备，都应当“进行药品性质的清洁与维护，按适当的周期进行消毒和/或灭菌，来防止故障，或影响的安全性、规格、质量或纯度超出官方或其它建立的要求”。因此，你必须确保在更换产品时，和/或在连续生产产品中，根据所使用的物料和设备表面的类型，残留（例如：活性物质、清洁剂）已经从所有设备的直接接触产品的表面进行了充分的移除。

应当建立良好的、文件化、可持续一致地达到预期用途的清洁程序。对于残留从产品接触的表面的有效移除，清洁验证程序应提供保证性，并且，制造商应当选择检测方法来证明其效果。FDA不提供对于清洁验证的更多指南，但是，FDA建议大家从各种商业和专业机构出版的指南中得到更多的信息（例如，ISPE、PDA）。

4. 设备进行清洁的程度，需要符合在以最灵敏的gq残留检测或定量方法的基础上建立的限度标准吗？

  答：不是。CGMP要求的是，设备应当进行清洁，以防止污染会影响药品安全性、规格、质量或纯度超过官方或其它建立的要求（见21 CFR 211.67）。CGMP法规的序言（见43 FR 45014）指出，加上这段限定，是因为对于共用设备来说，绝对的清洁既没有价值，也在许多情况下不易实现。因此，需要的清洁程度，不能取决于检测的方法，因为方法灵敏度的改善，会使得限度越低，增加清洗的次数越多。设备的清洁，应当能够合理地达到文件中规定的、安全的、不会影响产品质量问题的残留限度，并且无可见残留。从来没有将尽可能避免和移除污染作为认可标准。

5. 在完成生产后、进行清洁前，企业需要对设备表面残留的总量进行测定，来支持清洁验证的研究吗？

  答：不用。在验证初始的清洁程序时，企业不需要对产品生产后、清洁前的设备表面的化学污染残留进行定量。不过，企业必须确保他们对提出的清洁程序的验证，是基于日常的应用，不应该去进行预清洁或其它干预，以使得要验证的清洁程序能够更加易于达到清洁的目的。

例如，如果用明显小于正常批量的生产批次来验证，对于清洁程序能够在正常批量的批次生产时可靠地移除残留至认可程度，并不能提供充分的确保。在验证期间要清洁的物料，应当与日常生产时的批规格类似。同样，对于在未清洁的状态下放置时间超过了验证的时间的设备，企业应当取样来证明其清洁程序是有效的。

一旦设备的表面按验证的程序进行清洁后，通常不期望企业在每次清洁后都检测（人工清洁的方法则是这条基本规则的例外，因为员工在符合性和能力方面的内在的波动性的影响）。不过，建议在风险评估的基础上，确定残留监控程序的频次和方法。

6. 实验室的玻璃器具应当包含在企业的设备清洁验证程序中吗？

  答：不需要。FDA并不期望将实验室玻璃器具包含在工艺设备的清洁验证程序中。玻璃器具当然必须是清洁的，CGMP法规对实验室设备的考虑，包含在21 CFR 211.67内。实验室检查程序中的以下方面，对清洁度进行了最好的评估：

• 使用非专用的玻璃器具和其它设备

• 方法验证（例如：耐用性）

• 在样品检测结果中，没有无关的或干扰的数据存在。

实验室清洁程序，可以包括用待进行分析时使用的溶剂进行多次冲洗，然后烘箱干燥。设备不需要进行擦拭取样或其它检测来确保潜在的污染残留的移除。如果是特别灵敏的分析，或者特别难清洁的部件，企业可以对其玻璃器具进行取样，检测污染的残留，以排除或检测可能的干扰影响。

影响检测方法的性能或结果的完整性的夹带污染的可能性，通常认为对产品和用户来说是低风险的，强效成分除外。不过，污染的实验室设备，不应当经常作为否决或排除异常结果的理由。没有充分清洁的玻璃器具，会使得判定异常检测结果到底是来源于没清洁的玻璃器具还是来自于生产设备的残留变得困难。我们希望实验室设备保持在清洁和卫生的状态下，为检测结果提供可信度。

7. 清洁剂残留的认可限度是什么？如果有的话，那达到这个程度的基础是什么？

  答：建立认可标准并向FDA提供建立标准的基础，是企业的责任。因此，清洁剂的残留程度没有普遍的标准。清洁剂必须不超过建立的认可限度，并且必须不对药品安全性、效果、质量或稳定性有负面影响。

8. 如果清洁程序对一段特定材质例如316不锈钢的设备的清洁能力得到认可和验证，这种特定材料的清洁程序可以用于其它段或其它材质的设备而不经过更多的验证吗？

  答：不是。在建立一段特定设备的有效的清洁程序时，企业必须考虑其结构和材质、实际的设计、使用条件、特别是可能污染该设备的特定物质。因此，要证明对于给定设备的清洁能力，企业应当具有所有上述相关方面的数据。

9. 在清洁验证中，检测淋洗样足够支持残留的测定吗？

  答：不。在清洁验证中，不认可只有单独的淋洗样。企业还应当采用直接的方法来测定设备表面的残留或污染（如果易于进行的话）。淋洗样品的一个问题，是淋洗的溶剂有可能不会将残留或污染移除。淋洗样品可以对较大的表面进行取样，尤其是人不易于进入的部位，因此，一些公司通常在清洁验证研究中采用棉签法和淋洗法两种样品。如果证明淋洗溶剂在溶解残留方面的能力，以及在要取样的表面取样的适用性，这种做法可以认可。

对于验证后的设备日常清洁，建议在风险评估的基础上建立日常残留监控程序的频次和方法，来证明验证的过程对设备清洁的持续有效性。

清洁验证的目的是证明特定的清洁程序可以持续地对设备进行清洁，达到预定的标准。取样和检测的方法应当科学，并提供足够科学的理由来支持验证。

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