癌症小突变, 靶向大希望: 众多靶向药物围剿肺癌突变, 首个药物获批上市！

板桥胡同37号 2021-05-26

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EGFR突变，是东亚地区肺癌患者最常见的致癌突变，阳性率在50%左右。EGFR突变最常见的形式是19号外显子缺失突变和20号外显子点突变L858R，这两个突变类型大约占了其中80%的份额。其他还有一些少见突变，比如S768I，G719X，L861X等——此外，还有一个非常另类的少见突变，20号外显子插入突变。

为什么说20号外显子插入突变，是EGFR突变中另类的突变呢？最重要的原因，是该突变对目前已经上市的第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）、第二代（阿法替尼、达克替尼）、第三代（奥希替尼、阿美替尼）EGFR靶向药，几乎都是无效的。

但是20号外显子插入突变的病人大约占了EGFR突变的10%左右，每年光中国就会新增数万患者——每年两三万、三四万EGFR 20号外显子突变的肺癌患者，都在着急等待靠谱的靶向药上市。

有需求，就会有研发，事实上，这十几年来，全球各大药企都在研发针对20号外显子的靶向药，咚咚此前也做过报道：

2021年5月21日，全球第一款特异性针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向药Amivantamab，在美国正式上市。这是一个靶向EGFR和MET的双特异性抗体。

这项批文是基于一个2期临床试验的数据：81名晚期EGFR 20号外显子插入突变的肺癌患者，在标准的化疗治疗失败后，入组临床试验，接受Amivantamab治疗，结果显示：

40%的患者肿瘤明显缩小，起效的患者疗效维持的中位时间是11.1个月，其中63%的患者疗效可以维持半年以上。这部分患者的中位总生存时间为22.8个月。

而历史数据，单纯接受化疗，中位总生存时间只有13.1个月。

主要的副作用是：皮疹、甲沟炎、恶心、乏力、下肢和颜面水肿、便秘等；当然这些不良反应绝大多数都是轻微容易处理的，值得警惕和重视的不良反应是间质性肺炎，发生率不高，但是潜在致命。

除了用于治疗EGFR 20外显子插入突变的晚期肺癌，Amivantamab联合lazertinib，还可以用于三代靶向药奥希替尼治疗耐药的患者。

45名奥希替尼治疗耐药，尚未接受化疗的患者，接受Amivantamab联合lazertinib治疗，结果显示：36%的患者肿瘤明显缩小，其中包括1名患者肿瘤完全消失；那些分子标准物阳性的患者，中位无疾病进展生存时间为6.7个月。

上述联合治疗，除了用于治疗奥希替尼耐药的病人，目前还野心勃勃地希望挑战奥希替尼的一线治疗地位，目前直接头对头对比“Amivantamab联合lazertinib”和奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变的肺癌的国际多中心3期临床试验，正在世界各地如火如荼地招募受试者，符合条件的受试者入组后，所有治疗是免费的。

两款重磅治疗方案，头对头比较，神仙打架，机会非常难得，目前国内诸多顶尖三甲肿瘤医院都还有少量宝贵的名额。

除了Amivantamab，事实上还有众多其他特异性靶向药正在研发。这一次在美国临床肿瘤学大会上更新数据的靶向药就有：

TAS6417：37名患者入组接受治疗，25名疗效可评价的患者，客观有效率为40%，56%的患者疾病稳定；
波齐替尼：284名患者接受治疗，其中36名患者合并可测量的脑转移，脑部的客观有效率为22.2%，疾病控制率为88.9%；
阿法替尼联合西妥昔单抗：18名患者入组，47%的患者客观有效，59%的患者疗效控制超过18周；
DZD9008：59名患者入组，有效率为48.4%，疾病控制率90.3%；
TAK-788：114名晚期EGFR 20外显子插入突变的肺癌患者，接受TAK-788治疗，客观有效率为28%（包括1名患者肿瘤完全缓解），疾病控制率78%，疗效维持的中位时间为17.5个月。

近年来，随着生物医药产业的不断升级，一些高频的“大突变”已经拥有众多上市的靶向药，而一些低频的“小突变”甚至是一些“罕见突变”，越来越受到重视。

EGFR 20外显子插入突变，就已经有十几个新药进入临床试验，摩肩擦踵，争先恐后，想要进一步提高疗效、降低副作用。这样一派欣欣向荣的景象，最终的受益者是患者。至少，这不第一个特异性的靶向药，已经正式上市了，彻底告别了该突变没有可用靶向药的旧时代。

参考文献：

[1]. http://www.sogou.com/link?url=hedJjaC291NmOhtZOiXnEEB3fRDTSRg139eA_XO9ROQBkdZ6uyff1qMGxREWc1X5zCBYnpru03VITDsQWBEVXymfzNowFVY4rnns_61NQAsN5KIOGCJSqVnQsCB3vpKfFPPSCnbiG55saMwJXVHZOqTTmHhZqfLIreaVHN88tHY.&query=exon+20+EGFR+FDA+approve

[2]. 2021ASCO#9006#、#9014#