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治疗难治性高血压，一个被低估的老药，未来将大有作为 天津大学泰达医院 李青 前几天我接诊了一位45岁的男士，8年前无意中（没有症状）发现高血压，当时高压200mmHg上下，用3～4种降压药甚至加倍剂量血压也降不到正常。还经常出现低血钾，每次全身瘫软无力后到医院补钾，最多的一次一天补了7支钾血钾才补到正常。附近一家医院也曾给他做过检查，但没有查出原因。 最近体检发现蛋白尿，考虑是高血压性肾脏病，于是来诊。 高血压、低血钾，而且30多岁发病，几种降压药都降不到正常，我高度怀疑是原发性醛固酮增多症（原醛），于是给他查了肾上腺薄层CT和高血压三项。果不其然，血醛固酮增高，左肾上腺腺瘤伴有增生。  原发性醛固酮增多症的诊断应该没有问题，我给他用醛固酮拮抗剂螺内酯治疗，一周内血压便控制正常。 醛固酮是肾上腺分泌的一种激素，作用于肾脏促进钠的吸收和钾的排泄，正常水平的醛固酮对维持血压和电解质平衡发挥着重要作用。  如果肾上腺腺瘤或者增生引起醛固酮大量释放，导致钠吸收增加而钾排出过多，引起高血压和低血钾。肾上腺增生或者腺瘤是先天的，所以这种高血压的发病较早，而且血压居高不下，非常难控制。其中，高血压合并低血钾是醛固酮增多症典型的临床特点，但临床上如此典型者并不多见。 治疗原醛的特效药是一款又老又便宜的药叫螺内酯，这是醛固酮拮抗剂，特异性拮抗醛固酮的作用。 过去认为，原醛的发生率只有高血压患者的1%~2%。近年来，随着诊断技术的提高，越来越多的原醛被发现，许多原来认为是原发性高血压者，现在发现却是原醛引起的继发性高血压。据最新报道显示，原醛在高血压患者中的比例可高达10%甚至更多。在3级高血压者中约占13.2%，而在顽固性高血压者可达到17%~20%。 原醛的筛查检查包括抽血查高血压三项（肾素-血管紧张素-醛固酮），测醛固酮/肾素比值，肾上腺薄层CT检查等。 原醛的确诊试验包括口服钠盐负荷试验、盐水输注试验、氟氢可的松试验及开博通试验等。 诊断原醛的金标准是动脉穿刺导管介入分段采肾上腺静脉血做高血压三项检查。但这个检查是创伤性检查，费用大，而且技术要求高，部分三甲医院才能进行这项检查。 不用说肾上腺静脉取血检查，就是上面提到的原醛确诊试验基层医院也较少开展，许多患者也因此得不到确诊。 那不能确诊怎么治疗？ 恰好，前几天我在网上还接诊了一个咨询： （此处已添加医疗卡片，请到今日头条客户端查看） 李医生您好！弟弟37岁，五年前血压就在170左右，但医生都说没事，也没吃药，近期突然发现血压到200/120了，门诊开出多种降压药都没法控制血压，现心内科住院检查，脑CT，肝肾功能正常，尿液检查医生说点炎症，动脉肾彩超正常，增强CT肾上线正常，心肌增厚，肝上有低密度阴影，而且有低血钾，手上的报告如图片，住院期间医生用的硝酸甘油控制血压，躺卧还在140正常范围，但一起床活动就高到160/120，又看了内分泌科，医生说目前吃的降压药影响醛固酮数值，待两周后才能检查醛固酮数值，请问医生我们现在该怎么办，需要再做哪些检查，还有吃哪些药可以控制住血压，家人非常着急，望医生尽快回复，谢谢！     从介绍看，这位患者也是30多岁出现高血压，而且是3级高血压（血压大于180mmHg和/或120mmHg），同时伴有低血钾。目前还没有确诊是否醛固酮增多症，但能肯定的是难治性高血压。 也许当地医生正在按照程序确诊是否醛固酮增多症，但从血压控制角度来说，即使不能确诊为原醛，现在也可以使用螺内酯治疗。 2018年9月，美国心脏协会（AHA）颁布了新版《难治性高血压检测、评估和管理科学声明》。新指南对难治性高血压的定义为： 尽管使用了3种抗高血压药物，患者血压仍高于目标值。3种降压药通常包括长效钙通道阻滞剂（地平类降压药）、肾素-血管紧张素系统抑制剂（普利类或沙坦类降压药）和噻嗪类利尿剂，所有降压药应用到最大剂量或最大耐受剂量。 此外，难治性高血压还包括使用≥4种降压药血压方达到了目标值。也就是说，难治性高血压既包括未控制的高血压，也包含已控制的高血压。 注：紧张造成的白大衣血压，以及不规范用药造成的血压控制不佳，不是难治性高血压。 当被明确为难治性高血压后，应采取如下流程控制血压： 第一步：低盐饮食，最佳生活方式，上述3药联合用药； 第二步：用吲达帕胺或氯噻酮替代氢氯噻嗪； 第三步：加用醛固酮受体拮抗剂（MRA）； 第四步：控制心率和β受体阻滞剂； 第五步：加用肼苯达嗪。 许多难治性高血压患者，受当地医疗条件的限制，可能无法明确原醛的诊断，但不能明确诊断，并不是不能治疗。其实，未必非要明确诊断原醛才可以用螺内酯，根据新指南，只有明确是难治性高血压，而又没有高血钾等禁忌症的话，就可以使用螺内酯治疗。 不仅对难治性高血压，螺内酯能够发挥奇效，对慢性心衰，螺内酯也有明确的疗效，是指南推荐治疗心衰的基础用药之一。 醛固酮拮抗剂螺内酯是一个被严重低估的好药。 英国高血压学会曾经开展了一项大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究Pathway-2研究，对血压仍未控制的受试者在3种标准降压药治疗方案（包括普利或者沙坦类降压药、钙拮抗剂和利尿剂）的基础上，加用螺内酯、多沙唑嗪和比索洛尔的疗效。 研究发现，对3种降压药无法控制的难治性高血压患者，螺内酯的降压疗效远远优于安慰剂和其他2种降压药：比安慰剂组平均降低8.70mmHg；较比索洛尔平均降低4.48mmHg；比多沙唑嗪平均降低4.03mmHg。总体上，螺内酯治疗组血压达标率（<135mmHg）为 56%，明显高于比索洛尔组44%和多沙唑嗪组42%的血压达标率。 Pathway-2研究的另一个亮点是，明确了螺内酯增加至50mg/天可产生更大的疗效。 另一项著名的临床研究ASCOT研究也证实了低剂量螺内酯的降压获益，大幅降低难治性高血压患者的血压。而且这种获益具有普遍性，无论老年人和年轻人、男性和女性，都有相似、持久的降压效果。 这些研究结论，也是指南推荐难治性高血压使用螺内酯的主要依据。 但是，第一代的醛固酮拮抗剂螺内酯有一个严重的副作用，就是拮抗醛固酮的同时也拮抗雄激素，长期服用引起男性乳腺增生及性功能减退，这让众多中青年男性很难接受。 第二代的醛固酮拮抗剂叫依普利酮，拮抗醛固酮但不拮抗雄激素，与螺内酯的治疗效果相同，但副作用明显减少。不过，这个药还没有在中国上市，一些患者都是代购使用。而且和所有的新药一样，依普利酮的价格也较高。如果有途径而且经济允许的话，难治性高血压患者可以选择使用。 说起醛固酮拮抗剂，还有一个药更值得期待，那就是第三代的醛固酮拮抗剂Finerenone（中文名初定非奈利酮）。 2020年10月26日美国肾脏病学会2020年肾脏周上，一项振奋人心的研究——FIDELIO-DKD研究结果揭晓，Finerenone在控制血压的同时，还能延缓2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的肾病进展，对心血管和肾脏都有保护作用。 而且与第一代的螺内酯和第二代的依普利酮相比，Finerenone对醛固酮受体的拮抗能力更强，治疗效果更好，副作用更小，同时对肾脏、心血管还有保护作用。 Finerenone也将成为继SGLT2抑制剂（列净类降糖药）之后，又一个同时具有心肾获益的药物。 临床上如果遇到难治性高血压，应详细检查确定病因。如果限于条件，无法明确是不是原醛，但只要明确是难治性高血压，就可以不用确诊原醛而使用醛固酮拮抗剂螺内酯，或者依普利酮，以及期待进入我国的Finerenone。 |
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