▎药明康德内容团队编辑在人类对抗疾病的历史上，单克隆抗体的出现为治疗癌症、自身免疫疾病和炎症等多种疾病类型带来了革命性的疗法，而且也成为治疗传染性疾病方面的最新前沿。在过去的一年里，单克隆抗体的开发成为对抗COVID-19的重心之一。多款单克隆抗体疗法已经进入临床开发阶段，并且有多款中和抗体获得监管机构授予的紧急使用授权。日前，顶级学术期刊《细胞》发表了一篇深度综述，对预防和治疗COVID-19的中和抗体疗法进行了盘点，并且对新近出现的新冠突变病毒对中和抗体效果的影响进行了分析。今日，药明康德内容团队将介绍其精彩内容。点击文末“阅读全文/Read more”，即可访问《细胞》官网，下载综述全文。
临床期COVID-19中和抗体的分子靶点和作用机制 综述的作者收集了14款处于临床开发阶段的中和抗体的信息。他们发现，所有这些抗体都靶向新冠病毒刺突蛋白（S protein）的受体结合域（RBD）。这是刺突蛋白与细胞表面的ACE2受体结合的位点。其中12款单克隆抗体的结合位点与RBD的受体结合基序（RBM）完全或部分重叠，阻断RBD与ACE2受体的结合。2个例外是Vir Biotechnology和葛兰素史可（GSK）联合开发的VIR-7831和艾伯维（AbbVie）公司开发的47D11。其中，VIR-7831结合的位点是与RBM距离较远的一个具有高度保守性的表位（见下图）。
虽然S蛋白的N端结构域（NTD）也是在研中和抗体的开发靶点之一，但是目前的研究表明，流行的新冠突变病毒株更容易逃避NTD特异性抗体的中和活性，据综述的作者所知，目前还没有靶向NTD的抗体处于临床开发阶段。中和抗体的另一个重要指标是它是否能够具有“广谱”的中和效力。作者表示，在临床开发阶段的中和抗体中，VIR-7831、47D11和Adagio公司开发的ADG2具有“广谱”的中和效力，能够对同一谱系的多种冠状病毒产生中和效应。
▲新冠病毒刺突蛋白（灰色）和ACE2受体（粉色）结合的结构（左图），以及8种不同中和抗体与刺突蛋白RBD结合的结构（图片来源：参考资料[1]）中和抗体除了阻断RBD与ACE2受体的结合以外，还可能通过它的Fc端激发效应子（effector）功能。然而，对于效应子功能是否对抗击COVID-19有益并没有完全得到确认。因此，作者描述的14款单克隆抗体中，有5款抗体刻意削弱或消除了效应子效应。其它的抗体使用了野生型IgG1的Fc端（例如再生元公司开发的REGN-COV2）或者延长抗体半衰期的Fc片段（VIR-7831和ADG2）。在VIR-7831基础上进一步改造的VIR-7832是一个特例，它对Fc端进行了进一步改造，引入增强树突状细胞成熟和激发CD8阳性T细胞反应的突变。这款抗体目前正在2期临床试验中接受评估。作者对新冠病毒突变株的追踪分析显示，受到关注的突变株数目在新冠疫情最初时的增长比较缓慢，但是近期的增长速度显著加快。一方面，加强对新冠病毒基因组的测序让研究人员能够发现更多突变体，另一方面，在某些地区，大规模感染人群中产生的中和抗体也可能对新冠病毒的演化施加了选择性压力，加快突变体的出现。
▲受到关注的突变病毒株（VOC）数目随时间的变化（图片来源：参考资料[1]）此前的研究已经表明，新冠病毒刺突蛋白的RBM具有容纳多种基因突变的能力，可以支持新冠病毒的进一步演变。目前，多种受到关注的突变病毒株携带的基因突变已经表现出逃避抗体中和活性的潜力。因此，对突变病毒株免疫逃逸能力的追踪对中和抗体疗法开发非常重要，它可能指导下一步抗体疗法开发的方向，例如在临床试验中选择哪些中和抗体作为组合疗法，以及选择高度保守的表位作为中和抗体开发的靶点。根据目前已有的研究结果和中和抗体结合的表位，研究人员汇总了目前流行的突变病毒株对中和抗体疗法的影响（见下图）。
▲目前流行的新冠突变病毒株对中和抗体疗法的影响（图片来源：参考资料[1]）目前，美国FDA已经授予4款中和抗体紧急使用授权（EUA），用于治疗早期COVID-19患者。文章作者指出，这些中和抗体的成功提供了重要的概念验证，表明如果在疾病早期使用，中和抗体疗法可以用于治愈呼吸道病原体引发的疾病。除了已经获得EUA的中和抗体之外，VIR-7831在治疗早期COVID-19患者的3期临床试验中也表现出良好的效果，并且已经获得欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）的支持。在COVID-19住院患者中进行的临床试验目前并没有发现中和抗体疗法显示出显著的疗效。一个原因可能是在COVID-19疾病发展晚期，病毒复制已经下降，疾病的进展主要由宿主的免疫反应驱动，导致免疫系统失控，免疫病理学和加重已有合并症。这时使用中和抗体的效果可能有限。在预防COVID-19方面，目前礼来（Lilly）的中和抗体bamlanivimab和再生元的REGN-COV2组合疗法都已经获得积极的中期试验结果。这些概念验证结果意味着，开发具有延长半衰期的单克隆抗体可能提供长达6-12个月的防护能力，对于那些对疫苗反应不良或者无法接种疫苗的人群来说，这是一个潜在的替代选择。阿斯利康（AstraZeneca）公司开发的长效中和抗体组合目前正在3期临床试验中接受检验，作为暴露前的预防疗法，预防COVID-19的发生。 
▲中和抗体疗法目前在COVID-19发病的多个不同阶段接受临床试验的检验（图片来源：参考资料[1]）综述的作者表示，在过去的一年里，抗感染单克隆抗体领域对如何临床使用这些大分子的知识积累超过了此前二十年的总和。中和抗体在治疗早期COVID-19患者和暴露后预防环境下取得的快速成功得益于此前积累的快速分离人类单克隆抗体的经验，多种优化抗体Fc端的手段，以及在抗体生产过程方面的进步。不过，想要让中和抗体更有效地为抗击COVID-19贡献力量，还需要进一步提高大规模生产能力，让患者和医务人员了解这些选择，以及更快速地开发不需要在医院环境下进行的给药手段。 药明康德 全球领先的制药、生物技术以及医疗器械研发开放式能力和技术平台，帮助任何人、任何公司更快、更好地研发新医药产品，探索无限可能 5144篇原创内容 Official Account 参考资料： [1] Corti et al. (2021). Tackling COVID-19 with neutralizing monoclonal antibodies. Cell, https:///10.1016/j.cell.2021.05.005 注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
|
