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本期风湿周刊为大家整理近期痛风药物治疗和生活方式干预、诊断和病情评估以及发病机制和新药研发等领域动态（此次筛文时间节点为：2021.4.16-2021.5.15）。 本期看点：卡那单抗可能是痛风发作时镇痛的最佳选择；新型降尿酸药Dotinurad应用总结；痛风和高风险患者应限制饮酒，不分种类；微创关节镜诊断膝关节痛风的效能优于超声和双能CT；胰岛素抵抗可导致高尿酸血症，反之不成立。 药物治疗与生活方式干预 饮酒在痛风发病中的作用：痛风患者应限制任何类型酒精的摄入 Critical Reviews in Food Science and Nutrition IF：7.862 “喝了点酒”，这是痛风急性发作前很多患者都有的经历。酒精是公认的尿酸升高和痛风发作的危险因素。波兰学者对饮酒在痛风发病中的作用进行了系统回顾。最终纳入15篇文献，其中部分研究认为饮用啤酒或蒸馏酒与痛风呈正相关；部分研究把葡萄酒也列入痛风的诱因，但也有研究认为，因为葡萄酒中含有抗氧化剂和植物雌激素，因此适量饮用葡萄酒可以防止痛风发作。多数研究都发现间歇饮酒与痛风发作有关，这个相关性不依赖于酒的类型。 因而作者认为，根据现有资料，为预防痛风发作，痛风患者和有痛风危险因素的人均应限制酒精摄入——无论哪种类型。 参考文献： Nieradko-Iwanicka B. The role of alcohol consumption in pathogenesis of gout. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021 Apr 19:1-9. doi: 10.1080/10408398.2021.1911928. Online ahead of print. 合并慢性肾病的患者痛风发作预防和治疗的有效性和安全性仍不明确 Arthritis Research & Therapy IF：4.103 痛风患者常合并慢性肾病（CKD），如美国的一项数据显示，成年痛风患者19.9%合并≥3级的CKD。同样，CKD患者中痛风的发病率也明显升高。然而，对于合并CKD的痛风患者，治疗痛风和预防痛风发作并不那么容易，这一方面是由于治疗方案有限，另一方面则是因为给药剂量不当会加重肾功能不全。为明确当前预防和治疗痛风的药物在合并CKD 3~5期的痛风患者中的疗效和安全性，痛风、高尿酸血症和晶体相关疾病网络（G-CAN）发起了一项文献综述。 经检索、筛选，最终纳入回顾分析的研究（不限定研究类型）中，有33项研究按肾功能分层评估了疗效和（或）安全性，分别涉及秋水仙碱（n=20）、阿那白滞素（n=7）、卡那单抗（n=1）、非甾体类抗炎药（NSAIDs；n=3）和糖皮质激素（n=2）；有58项研究未按肾功能分层报告主要终点，分别涉及秋水仙碱（n=29）、阿那白滞素（n=10）、卡那单抗（n=6）、利那西普（n=2）、NSAIDs（n=1）和糖皮质激素（n=10）。 作者分别总结分析了各类药物在这一特殊人群中的应用研究概况。分析结果却不乐观：总体上，大多数临床试验都除外了患有严重CKD（即eGFR或CrCl<30 mL·min-1·1.73 m-2）的患者；缺乏根据肾功能分层的痛风发作预防和治疗的有效性和安全性结局资料（即便是在痛风中应用多年并牢牢占据一线地位的秋水仙碱，其在CKD人群中预防和治疗痛风的疗效和安全性证据也仍然不足）；临床试验的结果不能外推到合并晚期CKD的人群。 作者建议，若有可能，当前和未来的痛风发作研究应纳入CKD患者，并根据肾功能报告研究结果，且应使用标准化的痛风发作定义。 参考文献： Pisaniello HL, Fisher MC, Farquhar H, et al. Efficacy and safety of gout flare prophylaxis and therapy use in people with chronic kidney disease: a Gout, Hyperuricemia and Crystal-Associated Disease Network (G-CAN)-initiated literature review. Arthritis Res Ther. 2021 Apr 28;23(1):130. doi: 10.1186/s13075-021-02416-y. PMID: 33910619; PMCID: PMC8080370. 卡那单抗可能是痛风发作时的最佳镇痛药物 Arthritis Care & Research (Hoboken) IF：4.056 为比较痛风发作时抗炎药物干预的疗效和安全性，中外学者联合开展了一项系统回顾和网络荟萃分析。研究者检索了Ovid-Medline、Embase和Cochrane图书馆中有关痛风发作药物抗炎治疗对比的随机对照试验（RCTs），并使用频度分析框架进行网络元分析（NMA）。 最终有30项符合条件的RCT被纳入分析。结果显示，在痛风发作第2天及最长随访时间，卡那单抗减轻疼痛的作用最强（确定性为中度，最小重要差异－19），与醋酸衍生物类NSAID相比，平均差异分别为－41.12（第2天；0-100分量表）和－12.84（最长随访时间）。 静脉注射或肌肉注射糖皮质激素的效果劣于卡那单抗，但可能优于其他常用干预措施（确定性为低度至极低度）。对于关节压痛，卡那单抗可能是第2天时最有效的干预措施。醋酸衍生物类NSAIDs在第2天时改善关节肿胀的效果优于布洛芬（0-4分量表的平均差为－0.29，确定性为中度）；在最长随访时间对患者总体评估的改善程度大于布洛芬（平均差－0.44，确定性为中度）。 作者由此得出结论，痛风发作时减轻疼痛的最佳选择可能是卡那单抗，次优选可能是静脉或肌肉注射激素。醋酸衍生物类NSAIDs改善关节肿胀和患者整体评估的作用可能优于布洛芬。 参考文献： Zeng L, Qasim A, Neogi T, et al. Efficacy and Safety of Pharmacologic Interventions in Patients Experiencing a Gout Flare: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 May;73(5):755-764. doi: 10.1002/acr.24402. 新型选择性尿酸重吸收抑制剂Dotinurad Expert Opin Pharmacother IF：2.878 痛风是长期高尿酸血症尿酸盐晶体沉积的结果，因此其治疗不仅要针对痛风发作，也要控制高尿酸血症。dotinurad是一种选择性尿酸重吸收抑制剂（SURI），能有效抑制肾近端小管上皮细胞顶端的尿酸转运蛋白1，在日本已被批准用于治疗痛风和高尿酸血症。这篇综述总结了dotinurad在特殊人群中的非临床和临床药理学研究及其在日本高尿酸血症（伴或不伴痛风）患者中的疗效和安全性。 专家观点：dotinurad作为一种SURI，有望比传统的降尿酸药更有效地抑制尿酸的再吸收。在伴或不伴痛风的高尿酸血症患者中，dotinurad降低血清尿酸的作用不劣于苯溴马隆或非布司他。在轻中度肾功能损害或肝功能损害的患者中，其疗效不会减弱。维持剂量2或4 mg，每日一次，长期治疗后大多数患者可达到目标血清尿酸水平（≤6 mg/dl）。未发现可引起安全性顾虑的问题，包括肝损伤。 （图源原文献） 参考文献： Ishikawa T, Takahashi T, Taniguchi T, et al. Dotinurad: a novel selective urate reabsorption inhibitor for the treatment of hyperuricemia and gout. Expert Opin Pharmacother. 2021 Apr 30:1-10. doi: 10.1080/14656566.2021.1918102. Online ahead of print. 诊断和评估 评估痛风和无症状高尿酸血症关节损害严重程度的超声评分工具 Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease IF：5.043 痛风是最常见的炎性关节炎，但临床上常有误诊情况出现，尤其是那些临床表现不典型，不表现为单关节的急性炎症，而是多关节逐渐发生的患者。对于临床表现不典型的患者，建议通过影像学工具如超声等来帮助诊断。另一方面，实践中缺少反映痛风严重程度的定量指标。 我国学者回顾了处于发作间期的痛风患者和无症状高尿酸血症患者的超声特征，利用其中的差异建立评分系统，尝试开发可以评估痛风和无症状高尿酸血症患者损伤严重程度的工具。 研究者共回顾性分析了616例男性患者（245例无症状高尿酸血症和371例急性痛风）。所有患者均行膝关节、踝关节和第一跖趾关节超声检查。选择在两个人群间有显著差异的超声特征，通过二元逻辑回归分析确定鉴别因素并根据比值比进行相应评分。 最后得出的超声评分系统如下表，总分最高为42分。痛风的最佳临界值为6.5分，受试者操作特征曲线下面积（AUC）为0.878，灵敏度为86.9%，特异性为75.2%。 滑膜积液 痛风石 滑膜肥大 骨侵蚀 双轨征 膝关节 2 5 - - - 踝关节 2 3 5 7 - 第一跖趾关节 - 9 3 4 2 根据超声评分对患者进行分层，随评分增加，痛风间期、痛风石和骨侵蚀的患病率逐渐增加。研究者还在163例无症状高尿酸血症患者和196例痛风患者中验证了该超声评分的表现。结果显示，83.20%的痛风患者超声评分高于6.5分；76.10%的高尿酸血症患者超声评分低于6.5分。 参考文献： Liu F, Chen S, Hu Z, Chen J, Jiang L, Qu S, Chen H. Musculoskeletal ultrasound features-based scoring system can evaluate the severity of gout and asymptomatic hyperuricaemia. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2021 May 12;13:1759720X211006985. doi: 10.1177/1759720X211006985. PMID: 34025782; PMCID: PMC8120533. 关节超声、双能CT和微创关节镜对膝关节痛风性关节炎的诊断价值比较 British Journal of Radiology IF：2.196 我国学者开展了首个对比微创关节镜、关节超声和双能CT诊断膝关节痛风的研究，前瞻性地探索了微创关节镜在膝关节痛风中的诊断价值。 研究自2016年1月至2018年12月前瞻性纳入121例因膝关节肿胀疼痛住院的患者（痛风患者63例，非痛风患者58例）。所有患者均行超声和双能CT检查，评估膝关节单钠尿酸盐（MSU）晶体沉积情况，随后接受微创关节镜检查。 研究发现，超声双轨征、高回声灶、MSU沉积（双能CT检出）、MSU沉积（关节镜检出）、软骨MSU沉积（关节镜检出）与痛风诊断的金标准（偏光显微镜或病理证实滑膜液中存在MSU晶体）有显著相关性。除高回声病灶外，其余4项指标均具有较高的灵敏度和特异性（约80%或以上），比值比为14.73～36.56，具有良好的诊断价值。关节镜下检测软骨内MSU沉积与超声双轨征有较好的诊断一致性（κ = 0.711，P<0.001）。 作者认为，关节超声、双能CT和微创关节镜对膝关节痛风性关节炎的诊断均具有较高的敏感性和特异性，其中微创关节镜检查的性能更优，可作为痛风诊断的有益补充。 参考文献： Xie Y, Li L, Luo R, et al. Diagnostic efficacy of joint ultrasonography, dual-energy computed tomography and minimally invasive arthroscopy on knee gouty arthritis, a comparative study. Br J Radiol. 2021 May 1;94(1121):20200493. doi: 10.1259/bjr.20200493. Epub 2021 Apr 16. PMID: 33861155. 基础研究进展 胰岛素抵抗与高尿酸血症和痛风：胰岛素抵抗是 ”因“ Arthritis & Rheumatology IF：9.586 高尿酸血症与胰岛素抵抗综合征（以及众多相关心脏代谢异常）密切相关；然而，二者之间究竟是否存在因果关系一直存在争议。美国曼彻斯特综合医院学者使用双向孟德尔随机法（MR）对此进行了研究。 研究者使用全基因组关联数据（血尿酸组N=288649，痛风组N=763813，空腹胰岛素组N=153525）来选择用于两样本MR分析的基因，使用多重MR方法来解决潜在的多效性关联。随后，研究者使用来自英国生物银行的个人电子病例数据（包括360453名欧洲血统个体），通过单样本MR重复分析。 结果发现，无论是从多基因评分还是从强个体基因座推断，由基因决定的血尿酸水平与空腹胰岛素浓度无关。相反，由基因决定的空腹胰岛素浓度与血尿酸水平呈正相关（空腹胰岛素浓度每升高一个对数单位，血尿酸水平增加0.37 mg/dl，P=0.001）。这一相关性在校正异常值后以及根据BMI调整后的多元MR分析中依然存在，对应的血尿酸水平变化分别为0.56 mg/dl和0.69 mg/dl（P值均<0.001）。在英国生物库样本中，空腹胰岛素的多基因评分也与血尿酸水平呈正相关（P<0.001）。在痛风方面的发现则与血尿酸水平双向一致。 上述结果说明：高胰岛素血症导致高尿酸血症，而高尿酸血症不引起高胰岛素血症。因而，降低胰岛素抵抗可以降低血尿酸水平和痛风风险，而降低血尿酸（如通过别嘌醇）却不太可能减轻胰岛素抵抗及其对心血管代谢的不良影响。 参考文献： McCormick N, O'Connor MJ, Yokose C, et al. Assessing the Causal Relationships between Insulin Resistance and Hyperuricemia and Gout Using Bidirectional Mendelian Randomization. Arthritis Rheumatol. 2021 May 13. doi: 10.1002/art.41779. Epub ahead of print. PMID: 33982892. microRNA-223的缺失可加重单钠尿酸盐晶体诱发的急性炎症反应 Journal of Inflammation Research IF：4.953 MicroRNAs（miR）是限制急性炎症反应的”主开关“。这项研究先后通过基因敲除小鼠动物实验、体外细胞实验以及检测痛风患者的相应指标，探索了miR-223在痛风发病机制中的作用。 结果显示，体外用MSU刺激后，野生型小鼠的骨髓源性巨噬细胞中MiR-223的表达在早期上调，并迅速下降，而在源自MiR-223敲除小鼠的细胞中则未观察到这种现象。此外，巨噬细胞稳态的维持需要miR-223的参与。与野生型小鼠相比，miR-223缺失小鼠中MSU诱导的足垫和踝关节炎症的肿胀指数显著增加。miR-223缺失还显著加重炎症细胞的浸润，增加白介素（IL）-1β、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1等细胞因子的释放。进一步研究发现，miR-223的缺失对炎症反应的促进作用可能是通过靶向NLR家族pyrin结构域蛋白3（NLRP3）完成的。在痛风患者中，miR-223的水平下调，健康对照人群的外周血单个核细胞在体外暴露于MSU后，也观察到miR-223水平的下降。 参考文献： Yang QB, Li LQ, Zhang QB, et al. microRNA-223 Deficiency Exacerbates Acute Inflammatory Response to Monosodium Urate Crystals by Targeting NLRP3. J Inflamm Res. 2021 May 11;14:1845-1858. doi: 10.2147/JIR.S307796. PMID: 34007200; PMCID: PMC8123978. 二氢小檗碱的降尿酸作用和肾脏保护作用 黄柏是中医治疗痛风的常用药物，其特征成分小檗碱（BBR）在体内外均被证实能有效减轻MSU引发的痛风炎症。这项研究探索了小檗碱的氢化衍生物二氢小檗碱（DHB）对高尿酸血症小鼠的降尿酸和肾脏保护作用。 研究者通过给小鼠腹腔注射氧酸钾和次黄嘌呤，建立小鼠高尿酸血症模型，随后给予不同剂量的DHB、BBR和非布司他口服。分子对接结果表明，DHB可与黄嘌呤氧化酶（XOD）的活性位点结合，有效抑制XOD。在体外，DHB具有显著的XOD抑制活性（IC50值为34.37 μmol/L）。 体内实验结果表明，DHB对高尿酸血症小鼠有明显的降尿酸和肾保护作用。它不仅能降低血清尿酸和XOD水平，而且能抑制肝脏XOD和腺苷脱氨酶的活性，同时显著下调肾脏XOD的mRNA和蛋白表达。此外，DHB呈剂量依赖性地显著减轻肾损伤，表现为血清肌酐、血尿素氮、炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18）水平显著下降，以及肾脏组织学损伤恢复。 进一步分析DHB的降尿酸和肾保护机制，研究发现，DHB明显下调肾脏URAT1、GLUT9、NOD样受体3、凋亡相关斑点样蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1和IL-1β的mRNA和蛋白水平。 上述结果提示，DHB或能成为一种安全有效的治疗高尿酸血症的药物。 研究示意图 （DHB通过抑制肝内XOD的活性以及下调肾脏URAT1和GLUT9的表达而表现出双重抗高尿酸血症作用。此外，DHB还通过抑制NLRP3炎症小体的活化而具备肾保护作用。图源原文献） 参考文献： Xu L, Lin G, Yu Q, et al. Anti-Hyperuricemic and Nephroprotective Effects of Dihydroberberine in Potassium Oxonate- and Hypoxanthine-Induced Hyperuricemic Mice. Front Pharmacol. 2021 Apr 20;12:645879. doi: 10.3389/fphar.2021.645879. PMID: 33959014; PMCID: PMC8093860.
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