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2020年第43届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间12月8—11日隆重召开。在HER2阳性乳腺癌领域，DESTINY-Breast 01研究结果更新，DS-8201接近20个月的PFS数据可谓是史无前例。【肿瘤资讯】特别邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授、大连医科大学附属第二医院李曼教授、中国医学科学院肿瘤医院樊英教授、福建医科大学附属协和医院宋传贵教授、复旦大学附属华东医院葛睿教授、中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）韩兴华教授，就圣安东尼奥会议上的乳腺癌诊疗新进展及抗HER2治疗策略进行分享。 2020 SABCS会议中，HR阳性、HER2阳性及三阴性乳腺癌中令人印象深刻的研究结果 杨谨教授：对于HER2阳性乳腺癌，今年圣安东尼奥会议上公布了DESTINY-Breast01的更新数据。DESTINY-Breast01研究是一项单臂、开放性全球多中心Ⅱ期临床研究，去年圣安东尼奥会议上公布的数据显示，DS-8201在平均6线的治疗人群中有效率达到60.9%，在非6线治疗人群中约有6%的人群达到完全缓解，整体疾病控制率（DCR）高达97.3%，是既往抗HER2后线治疗中从未有过的数据，并且其中位缓解时间（DoR）接近15个月，PFS达到16.4个月。基于如此优异的数据， DS-8201在去年圣安东尼奥会议后便很快通过美国FDA批准，进入指南推荐。截至2020年6月，在进一步随访的20个月中，DS-8201组仍保持非常高的有效率，达到61.4%，中位缓解时间进一步延长，达到20.8个月，疾病控制率同样为97.3%，而PFS进一步延长，达到19.4个月。在平均6线的治疗人群中，可以惊喜地看到其中位OS达到24.6个月，这是一个非常了不起的数据。在既往的三线治疗中，并没有看到新型抗HER2治疗和小分子TKI药物治疗的OS阳性结果，并且其在脑转移患者中的有效率也非常高，突破了既往传统ADC药物对于脑转移疗效似乎要逊色于TKI疗效的印象。未来，DS-8201或可因其在后线治疗中的优异疗效挺进前线治疗。此外，DS-8201对于HER2低表达人群也有效，期待其未来是否会重构HER2阳性乳腺癌整体治疗格局。 李曼教授：对于HR /HER2-晚期乳腺癌，一线治疗以CDK4/6抑制剂联合为主的治疗方案，其进展后二线治疗部分患者会选择化疗。对于这部分患者，能否使用口服化疗替代静脉化疗？因此，CONTESSA研究引起了关注。这是一项Ⅲ期研究，在先前接受过紫杉类药物治疗后的HR /HER2-转移性乳腺癌患者中，应用口服紫杉类药物Tesetaxel联合降低剂量的卡培他滨对比卡培他滨。研究结果显示，在既往接受过一次化疗方案或没有接受过化疗的患者中，选择口服紫杉类药物联合卡培他滨取得了9.8个月中位无进展生存（PFS），临床获益更大。该研究入组人群均经过新辅助治疗和辅助治疗，其接受紫杉类药物比例达100%，接受蒽环类药物达85%左右，前期接受CDK4/6抑制剂比例约为50%。换言之，对于HR 晚期乳腺癌，如果先前给予内分泌治疗或CDK4/6抑制剂出现疾病进展，可选择口服紫杉类药物联合卡培他滨治疗获得PFS的延长。在该研究亚组分析中，既往未使用过CDK4/6抑制剂的患者，及先前接受过紫杉类治疗≥24个月的患者获益更大。因此，该临床研究可以说为口服化疗药开创了一个新的天地，给予我们非常多的启示。 宋传贵教授：印象最为深刻的是关于三阴性乳腺癌靶向药物和ADC药物的研究。首先，ASCENT研究是一项Ⅲ期临床研究，针对既往已经接受两线以上化疗的难治性三阴性乳腺癌使用ADC药物（Sacituzumab Govitecan，SG）进行治疗。该ADC药物由抗Trop-2抗体与化疗药物伊立替康的代谢产物SN-38偶联而成，中位PFS从单药化疗的1.7个月上升至ADC药物的5.6个月，进展和死亡风险下降了59%；单药化疗OS为6.7个月，而ADC药物为12.1个月，HR值达到0.48，即PFS和OS都达到统计学显著差异的阳性结果。此外，很重要的一点，对于BRCA1/2基因阳性或阴性患者，其优势获益同样存在。如果这样一款药物能够为患者打开一个时间窗口，使患者后续能够接受潜在有效的药物治疗，也将是一个非常重要的治疗手段。其次，在靶向治疗领域，我们知道在三阴性乳腺癌中，约有35%的PI3K/AKT/mTOR通路被激活，抑制此通路理论上可杀伤肿瘤细胞，延长PFS，但IPATunity-130的Ⅲ期研究结果显示，应用Ipatasertib药物并未取得预期的PFS获益。因而对于PI3K/AKT/mTOR通路的研究还需要进一步开展，而后续是否可通过生物标志物来筛选靶向治疗获益的人群也值得关注。 HER2阳性乳腺癌ADC药物的临床应用：DESTINY-Breast01本次更新数据与去年相比，PFS和DoR进一步延长，OS数据也得以公布。相比于目前其他晚期抗HER2治疗的研究数据，未来抗HER2治疗该如何排兵布阵？ 葛睿教授：在抗HER2晚期治疗领域，既往已有很多证据支持目前基于临床实践和药物可及性的一些选择。DS-8201在临床研究中的数据显示，其在目前抗HER2疗效不佳的领域里已取得了优异效果。既往在靶点选择上更多的是基于大分子双靶药物和TKI类药物的合理化选择，在此固有模式上，能否有新策略来挑战或推动抗HER2的排兵布阵？这是未来研究所期待的方向，也希望很快有新数据来支持临床实践。 韩兴华教授：谈及排兵布阵，第一个需要考虑的是药物疗效和安全性，第二个则是性价比。从目前临床研究结果可以看到DS-8201的不良反应比较少，患者可耐受。对于患者而言，不良反应少、疗效确切的药物，其竞争力必然非常大。 樊英教授：基于临床数据、药物可及性及经费的实际考虑，目前国内专家对HER2阳性乳腺癌的一线患者首先考虑妥妥双靶治疗，二线使用吡咯替尼或T-DM1。而目前DS-8201的数据集中于后线，所以医生对于它的选择则可能放在三线或三线以后，但未来估计会进入一线、二线治疗。对于乳腺癌的终极治疗目的是将其治愈，期待 DS-8201能够更早地开展术后辅助的临床研究，从而真正提高HER2阳性乳腺癌的治愈能力。 宋传贵教授：将疗效佳的药物从晚期推进到早期辅助或者强化治疗，需要更多的时间积累。目前我更关注对于确定为HER2扩增，具有明显异质性，或者HER2表达相对较低，常规使用曲妥珠单抗甚至帕妥珠单抗效果不好的患者，运用ADC药物DS-8201是否会取得比较好的效果？非常期待未来在筛选生物标志物、确定优势人群方面能够开展更多的工作，或可通过荟萃分析或转化研究最终确定优势获益人群。 杨谨教授：早期抗HER2新辅助治疗或晚期解救治疗后，HER2阳性细胞会存在不同的克隆演进过程。DS-8201可利用其旁观者效应和独特优势，一定程度克服HER2阳性肿瘤细胞的异质性。JCO杂志数据显示，在HER2低表达人群中，其五线治疗患者的比例占80%以上，而在激素受体阳性的人群中，约40%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，均有显著获益。基于DS-8201独特的作用机制，猜测其未来可在一定程度上扩展抗HER2治疗的人群。 李曼教授：目前DS-8201的数据更多地集中于后线治疗中，后续能否成功在二线治疗中占据重要地位值得大家期待，也希望它能够稳扎稳打，一步一步成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的金标准。 目前DESTINY-Breast01研究数据已经足够令人惊艳，DESTINY-Breast03研究（二线头对头比较T-DM1）数据2021年即将披露，您期待怎样的DB03数据，才能使DS-8201坐稳二线抗HER2治疗？ 樊英教授：对于DS-8201与T-DM1的头对头比较，不论是从前者的旁观者效应、HER2异质性等机制角度，还是从临床数据来看，均应是DS-8201完胜。在DESTINY-Breast01研究中，所有入组患者都经过T-DM1治疗，而在T-DM1进展后应用DS-8201还能获得中位16.4个月的PFS，可以想象DESTINY-Breast03数据一旦公布将对HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗产生彻底改变。 杨谨教授：当前的临床实践中，妥妥双靶是一线标准，传统T-DM1临床研究中只入组了接受曲妥珠单抗治疗的患者，因而如果纳入妥妥双靶治疗的患者，其研究数据可能不会好于目前。而DS-8201则完全不同，其几乎覆盖了抗HER2治疗的所有人群。其次，DS-8201具有强大的旁观者效应，而T-DM1没有。因而就作用机制而言，两者无法相提并论。 葛睿教授：在晚期二线治疗领域，中国临床实践中对ADC药物的使用与国际上还存在一定的差距。因此，期待DS-8201与TKI类药物进行头对头比较，或许更能让临床医生做出优效性的选择。另外，T-DM1在国内获批的适应证为新辅助和辅助治疗，未来可能有很多HER2阳性患者在早期阶段使用T-DM1进行治疗，而后续一旦出现复发转移进展后再次使用ADC药物，其疗效将达到怎样的高度？这又是需要我们思考的问题。 宋传贵教授：对于DESTINY-Breast03研究，大概率可出现阳性结果，但是这个阳性结果是总体人群还是局限于某个亚组，尚不得知。因此希望通过HER2异质性或一些内在亚型，抑或Trop-2靶点检测等以预测各类人群的有效性。就目前而言，并非所有的新药都能进入早期应用，价格问题、准入问题及适应证获批等因素都会影响药物的使用。 韩兴华教授：DS-8201在未来或可颠覆HER2阳性乳腺癌治疗的传统思维模式。但新药上市后，仍需继续观察一段时间的安全性，而后进行重构！ 李曼教授：在DESTINY-Breast03研究的基础上，我们还需要筛选出真正获益的人群，并对不良反应进行严格监控。DS-8201在未来是否能够挑战吡咯替尼，还需要临床研究数据来支持。如果DS-8201在二线治疗中占据重要地位，其能否进一步挑战曲帕双靶晚期一线治疗地位，也还需要商榷。未来DS-8201要走的路还很长，也非常值得我们关注。 王晓稼教授总结 在本次圣安东尼奥会议上公布的DESTINY-Breast01研究更新结果中，DS-8201如大家所愿，一直保持着优异的数据。在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中，DS-8201与T-DM1的头对头比较也可以预见很好的疗效，是极具前景的新治疗选择。就机制而言，DS-8201的载荷物为新型拓扑异构酶I抑制剂DXd，可有效避免与既往治疗药物的交叉耐药。同时，它的连接子可解离，具有更强的旁观者效应。其独特性、更高的药物抗体比及更优的生产工艺带来的优越性，使DS-8201的抗HER2效应更强。DESTINY-Breast01研究入组人群的平均线数为6.5线，由于患者使用过多数化疗药物，存在普遍耐药的现象，因而我们看到不良反应增加的情况实际上有双重原因，即既往药物的累积不良反应和DS-8201自身的反应，也使得我们对这个药物更加了解。最后，我们非常期待DESTINY-Breast03研究能够重塑HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗格局，为患者带来生存获益，也期待在2021年这项研究结果惊艳亮相。 专家介绍 中国科学院大学附属肿瘤医院院长助理、科教科长、乳腺内科主任  西安交通大学第一附属医院肿瘤内科副主任  大连医科大学附属第二医院肿瘤内科学科主任，兼乳腺肿瘤内科主任  中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师  福建医大附属协和医院乳腺外科  复旦大学附属华东医院普外科甲乳专业组  中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）肿瘤化疗科 副主任 排版编辑：Tina |
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