 吸烟相关特发性间质性肺炎 译者：姜春雷 青岛市市立医院西院区 摘要：多年来，一直认为吸烟是慢性阻塞性肺疾病和肺癌的主要原因。然而最近研究发现，它也与弥漫性间质性肺疾病发展也有关。最新特发性间质性肺炎(IIP)分类中，引入了吸烟相关的IIP一词，包括两个独立疾病，即脱屑性间质性肺炎(DIP)和呼吸性细支气管炎相关间质性肺病(RB-ILD)。与吸烟相关有明确或提示作用的其他疾病，包括肺朗格汉斯组织细胞增生症、吸烟相关间质纤维化、肺纤维化合并肺气肿综合征，以及特发性肺间质纤维化。在这篇综述中，除了特发性肺纤维化，我们将重点讨论吸烟相关肺损伤的机制以及这些疾病的临床方面表现。  引言 吸烟是导致慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺癌的主要原因1。有趣的是，在过去十年中，吸烟也涉及弥漫性间质性肺疾病(DILD)的发病机制，如呼吸性细支气管炎（RB），呼吸性细支气管炎相关间质性肺病（RB-ILD）、肺朗格汉斯组织细胞增生症(PLCH)2和其他类型的间质性肺疾病(ILD)，主要是类风湿性关节炎(RA)（表1）。此外人们认为，吸烟可能以最具破坏性的DILD形式，即特发性肺间质纤维化(IPF)发展中发挥关键作用3,4。 吸烟相关的间质性肺病 呼吸性细支气管炎-间质性肺病 脱屑性间质性肺炎 肺朗格汉斯组织细胞增生症 特发性肺纤维化 类风湿性关节炎-间质性肺病 肺纤维化和肺气肿合并性 急性嗜酸粒细胞肺炎 肺出血综合征 吸烟如何促进肺部炎症和纤维化？ 现在人们普遍认为，吸烟很可能是基于某种遗传倾向，吸烟相关间质性肺病与吸烟的发病机制密切有关，无论是炎性还是纤维化性。吸烟导致小气道、远端气腔及间质过度聚集巨噬细胞、中性粒细胞和朗格汉斯细胞。这可能是由于肺上皮细胞产生招募巨噬细胞的因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），增加巨噬细胞的生存率并减少凋亡5-10。吸烟还可诱导产生转化生长因子(TGF)-β1，它是一种在肺纤维化发展中发挥关键作用的中心介质11,12。 根据几项证据，尼古丁是香烟中发现的一种上瘾物质，与各种器官的纤维化发展有关，包括肺组织，它促进上皮细胞和内皮细胞的损伤，刺激TGF-β1的产生和释放，增强炎细胞的招募和活性氧产生，也刺激胶原蛋白的产生，胶原蛋白是细胞外基质的主要成分13。 关于吸烟对吸烟相关ILD发病机制两个进一步假设，包括端粒异常缩短和自噬失调。吸烟与端粒缩短有关14,15，是IPF观察到的现象，并与疾病进展有关。端粒缩短认为是细胞衰老的标志，IPF描述为一种加速衰老的疾病16。端粒随着每个细胞分裂而连续缩短，当它们达到临界长度时，激活凋亡的P53依赖机制导致凋亡17。在IPF的肺泡上皮细胞中已经记录了异常缩短的端粒和对上皮细胞再生能力的影响。端粒异常缩短主要原因之一是负责维持端粒长度的酶突变，即端粒酶，但有趣的是，在没有端粒酶突变的情况下也可以记录到异常缩短18,19，提示吸烟等其他因素可能会导致这种现象。 图1高倍率显示彩色巨噬细胞，即所谓的“吸烟者巨噬细胞”，含有浅棕色微颗粒色素（由Dr. Alberto Cavazza提供）。 吸烟相关特发性间质性肺炎 呼吸性细支气管炎-间质性肺病（RB-ILD） 在最近修订的美国胸学会/欧洲呼吸学会关于国际特发性间质性肺炎(IIP)多学科分类的官方声明中22，吸烟相关间质性肺炎，包括RB-ILD和DIP。RB代表当前和以前吸烟者的一个常见的组织学特征，表明对吸烟“生理性”炎症反应。RB的组织学特征是以细支气管为中心的色素化巨噬细胞簇（吸烟者巨噬细胞中含有一种浅棕色的细粒状色素）。（图1），从呼吸细支气管扩展到邻近的肺泡腔内，与肺泡间隔非特异性细支气管周围增厚有关。这种间质纤维化的特征是最小的。RB临床无症状，有时可能导致最轻微（但仍是亚临床）肺功能改变（通常最小气道功能障碍）。RB、RB-ILD和DIP代表了巨噬细胞聚集的组织学范围，取决于聚集的程度和分布(也反映在HRCT表现上)。一些作者提出“吸烟相关间质性肺病”来表示这一疾病谱系之间的重叠，并概述了共同的临床、放射学和组织学表现25-27。尽管有相似性，由于临床表现和对治疗反应上存在差异，仍然作为个体单独分类。同一患者可能存在多种HRCT和组织学特征，包括PLCH、RB、DIP和肺纤维化（普通型间质性肺炎(UIP)和非特异性间质性肺炎(NSIP)25-27。在临床实践中，这些疾病经常与吸烟引起的肺损伤更常见的后遗症共存：慢性阻塞性肺病和肺癌28。 在年轻吸烟者中，RB病理罕见表现为ILD，迄今为止最大的活检系列中，109例RB病例中仅发生了1例30。RB-ILD的临床表现：30-60岁，咳嗽和起病隐匿的劳力性呼吸困难，以男性为主31–33。这种疾病几乎存在于当前或以前的吸烟者中。双肺吸气末爆裂音，主要在肺基底段比较常见。尽管RB-ILD具有细支气管中心特性，但肺功能测试通常显示混合性但主要是限制性缺陷，扩散能力轻度到中度降低(DLCO)。气道阻塞通常较轻微。肺功能损伤的严重程度是区分RB-ILD和RB的关键特征。RB-ILD患者通常症状轻微，预后良好。RB-ILD在HRCT表现正是RB的表现，尽管RB-ILD可能更广泛并反映目前的组织学变化。边界不清的小叶中心磨玻璃结节、斑片状的磨玻璃影(GGO)、支气管壁增厚是RB和RB-ILD的典型特点(图2)。本文描述了微结节和磨玻璃影的扩展与呼吸细支气管、肺泡和肺泡管中巨噬细胞积聚程度显著相关31。在RB-ILD中较低区域存在轻微的网状影23,34。在呼气HRCT扫描中，更明显的低密度区（称为“马赛克衰减”）是小气道疾病的一个重要特征，下叶比较广泛，在RB-ILD中也有报道。上叶肺气肿经常存在于RB-ILD中，但通常延伸受限。在HRCT上，RB变成RB-ILD范围没有明显界限，HRCT严重程度不应单独评估，应与肺功能异常的程度和临床症状相结合24,31–33。从影像上看，RB-ILD最重要的鉴别诊断是亚急性过敏性肺炎(HP)。小叶中心结节、磨玻璃影和小气道疾病（但通常不是支气管壁增厚）是亚急性HP患者在HRCT的典型表现。在这些情况下，精准的接触史很重要，因为HP很少影响当前或近期的吸烟者。在这种情况下，支气管肺泡灌洗 （BAL）是另一种重要的半侵入性诊断工具：吸烟者巨噬细胞的观察和淋巴细胞缺乏提示诊断RB-ILD，并排除HP。临床实践中，根据临床和成像特征以及BAL的表现，在没有手术肺活检(SLB)的情况下，RB-ILD的诊断也越来越多22。RB-ILD的预后一般良好，会随着戒烟而得到改善或稳定。虽然可以预期延长存活率，但无论目前的治疗干预措施如何，在长期患者的随访中都可观察到临床和生理机能下降33。当戒烟后，重大疾病没有恢复，可以建议进行皮质类固醇治疗，但要仔细考虑风险/受益比率2,31,33。 图2(a)呼吸细支气管炎的高分辨率计算机断层扫描：边界不清的双侧小中心叶中结节。(b)同一病例的组织学特征：肺活检显示支气管周围有色素性巨噬细胞聚集。 脱屑性间质性肺炎 吸烟者的巨噬细胞均匀地填充肺泡腔是DIP的组织学特征，在低倍放大率下，最重要的表现是弥漫性和均匀的肺部受累(图3)。肺泡结构通常保存良好，在间质内有轻度慢性炎症细胞浸润。DIP与吸烟的关系众所周知35-37，尽管也有由吸入灰尘、药物和高谢病引起的病例26,38–44。一些DIP病例见于儿童，通常是由于表面活性蛋白基因突变45,46。DIP通常出现在40到60岁男性，伴有咳嗽和呼吸困难(像RB-ILD一样)。杵状指经常发生（大约50%的患者），肺听诊时出现爆裂音。在肺功能测试中通常观察到限制性通气障碍，DLCO降低26。DLCO的减低是了解该疾病潜在严重程度的有用指南。低氧血症只出现在疾病的严重阶段。DIP几乎不变的HRCT发现是弥漫性磨玻璃影26,47，通常是双肺、比较对称47,48。中下肺野经常受侵。多数情况下上肺野也受累，但上叶占主要部分的少见(与RB-ILD中斑片状磨玻璃影、无分布差异不同)31。分布偏向胸膜下，但GGO的分布也可能是随机的。HRCT其他发现包括不规则线状影和牵拉性支气管扩张引起肺实质扭曲（表明潜在的纤维化）49。很少会有蜂窝影。DIP的HRCT表现没有特异性。有研究表明，由经验丰富的胸部放射科学家肯定诊断为DIP，也只有59%是准确的50。囊性空腔也可能存在于DIP中（图4）。DIP的一般特征是病程相对稳定；10年生存率约为70%，对治疗没有反应。有些患者可能会出现自发好转（可能与戒烟相关）。尽管与NSIP的背景常见共存，严重肺纤维化并不常见。随着戒烟和皮质类固醇治疗，HRCT上GGO范围可能会减少51。然而，在多达四分之一的患者中，尽管类固醇治疗和肺移植术后，仍然可能会持续恶化。一般只有用SLB才能确定性诊断DIP：HRCT表现弥漫性磨玻璃影和BAL都没有特异性2。DIP样反应在肺病变的各种空间和一些弥漫性肺病变周围存在，也限制了较小组织活检的作用44。DIP的BAL分析通常显示肺泡巨噬细胞的非特异性增加，在这种情况下的作用被认为无关联；嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的百分比也可以轻微增加。  与吸烟暴露有关的另一个方面：吸烟相关间质纤维化 吸烟相关间质纤维化(SRIF)是一种最近描述的病理模式52。这个术语最初用于描述癌症吸烟者肺叶切除术标本的非肿瘤实质中观察到的变化53。作者对临床无症状患者中频繁发现明显的严重纤维化和肺气肿相关的纤维化感到震惊。其他表明相同组织学病变的术语是RB-ILD与纤维化54，气腔增大并纤维化55和RB与纤维化56。这些吸烟者偶然发现的HRCT和组织学表现，并不认为是IIP的独特形式22。SRIF的特征是一种与肺气肿和RB相关的不同类型的透明间质纤维化52,53,57。受累及增厚的肺泡间隔可见致密的嗜酸性胶原蛋白沉积，通常伴随增生的平滑肌束。在低放大率显微镜下，这个特征通常相当明显，很容易看到。在肺气肿相关胸膜下实质中更显著，也可以存在较深的肺组织，包括小叶中心和其他随机区域。吸烟者的巨噬细胞总是存在于肺泡腔内，而且通常很多。在大多数患者中，SRIF是由于其他原因肺组织切除中偶然发现，代表一种没有相应临床表现的组织学模式53。与影像学、临床表现和肺功能相关的相关数据很少，有时表现轻至中度阻塞，DLCO可能出现轻度至中度降低。SRIF患者很少会因为出现呼吸系统症状（气短和/或咳嗽，最常见的症状）做肺活检。HRCT上SRIF最常见的表现是微结节浸润和GGO。在某些情况下，SRIF在HRCT上具有独特的表现，由界限清晰的中上肺野胸膜下气肿、网格影组成，有时伴有GGO58。与RB/RB-ILD相反，SRIF在活检或HRCT上经常被误认为是弥漫性纤维化间质性肺炎。SRIF中的纤维化缺乏UIP特征性的拼接模式和突出的时间变异性。此外，在SRIF中，没有典型的UIP那种架构扭曲。相反，SRIF中的胶原蛋白沉积使肺泡间隔变厚和延伸，同时保持其基本结构53。SRIF的纤维化与NSIP鉴别具有挑战性，但注意纤维化的出现、炎症的数量和变化的分布应该可以正确诊断59,60；SRIF缺乏显著的炎症反应，变化比NSIP更参差不齐。SRIF是否真正是一个独立于NSIP的概念还需要讨论。人们对SRIF的进展知之甚少，因为已发表的研究和短期的随访进展很少。随着时间的推移，病程一般显得稳定；一些患者可能会出现气流阻塞，但临床症状（通常是轻度）基本保持稳定52,58。 使用HRCT对肺癌进行大量筛查研究，间质异常在无症状吸烟者中有非常显著的比例（2.2-22%）61,62。 其他与吸烟相关的间质性肺疾病 肺纤维化合并肺气肿 肺纤维化并肺气肿(CPFE)是吸烟者放射病理模式共存的例子。在IIP的新分类中，认为CPFE是IPF的一种不同的表型，而不是一种不同的IIP22。一些作者认为CPFE是一种临床综合征，其特征包括吸烟史、严重呼吸困难、亚正常肺活量、DLCO严重下降、运动时低氧血症、频繁出现毛细血管前肺动脉高压，预后差(比IPF更严重)。听诊时经常出现基底部爆裂音，近一半的患者出现杵状指63。CPFE的HRCT特征是上肺野小叶中心/间隔旁性肺气肿和弥漫性间质性表现，提示下叶肺纤维化63–65。CPFE发生肺动脉高压的风险远高于IPF，这是这些患者死亡率的主要独立预测因素。肺癌在CPFE中患病率很高67。这种表现也可以在结缔组织病背景下观察到，主要是类风湿性关节炎和系统性硬化症，趋势不很严重，可能是由于胶原疾病的早期诊断68–71。 肺朗格汉斯组织细胞增生症 PLCH是一种以CD1α树突状细胞在肺中的多克隆聚集为特征的疾病（图5）72。它影响30-40岁成年人，没有性别差异。大多数患者都有当前或过去的吸烟史，重要的是，这种疾病甚至会影响到接触二手吸烟的人。从临床角度看，目前症状没有特征，包括呼吸困难和干咳，尽管30%可能无症状73。在少数情况下，表现出症状可能是自发性气胸（经常复发）73。肺功能测试可以显示阻塞性、限制性或混合性，通常由于肺动脉高压，运动能力受限74,75。HRCT表现肺基底部不受累及的特征性分布(图5)。在早期阶段，可观察到结节，有或无空腔。在晚期，会有囊肿形成。BAL可以揭示CD1α细胞的存在，如果>5%可以诊断，并且在临床和影像支持下，可以不用做穿刺活检76–78。在治疗方面，戒烟最重要，大多数患者可以减缓甚至阻止疾病进展。不可能的情况下，可以使用口服类固醇，尽管关于其效果的数据有限79。多数情况下，PLCH可以与DIP和RB-ILD共存，使用类固醇可能仅对DIP和RB-ILD有效，而不是对PLCH本身有效27。对于进展期病变，有人建议使用免疫抑制药物，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱和氯脱氧腺苷80,81。有趣的是，氯脱氧腺苷（也称为克拉里宾），以前被用于多系统疾病管理79，直接作用于单核细胞，尽管已经进行戒烟和类固醇治疗，发现能作为进展期患者进行类固醇治疗有效和单一药物。肺动脉高压未被认为是并发症，可能与肺功能损伤的程度不成比例。近90%的肺移植评估患者患有肺动脉高压，这明显增加了手术的风险84。在治疗方面，有人建议使用波生坦和/或西地那非85。其他并发症包括气胸，需要使用胸管引流、胸膜固定和氧气辅助呼吸85,86。
图5(a)双上肺叶多发小的、不规则形态、不同大小的薄壁囊肿。(b)PLCH高倍放大显微图片。朗格汉斯组织细胞有肾形核（或肾状），并有CD1α染色。 参考原文：
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