【原】CD39抑制剂的抗肿瘤免疫机制

理论上，在ATP-ADO通路中抑制CD39具有双重抗肿瘤免疫效果：①通过抑制ATP的水解，提高TME中有促炎和促细胞增殖作用的ATP水平；②通过抑制下游产物ADO的累积，逆转ADO受体直接介导的免疫抑制作用及长期建立的免疫抑制性TME[2]。此外，还有研究人员发现了一些其他的机制（图3）。

图 在TME中治疗性抑制CD39胞外核苷酸酶活性能通过多种机制提升抗肿瘤免疫效果[2]。

（a）TME中的多种细胞表达CD39，从而促进胞外核苷酸酶介导的eATP分解代谢，包括CD4+ CD25+ Treg、耗竭T细胞、髓系来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、内皮细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）、NK细胞和肿瘤细胞。由于缺氧，细胞损伤或细胞死亡而导致的eATP持续释放，以及通过抑制CD39来抑制ATP降解，都会导致TME中eATP含量的增加。

（b）除了提高eATP的累积量以外，抑制CD39的酶活性也会减少ADO的累积量，从而降低各种驻留和浸润免疫细胞的免疫抑制作用，例如表达A2A和/或A2B受体的NK细胞和T细胞。

（c）eATP水平上调能激活髓系细胞中的P2X7，促进炎症小体（inflammasome）介导的包括IL18和IL-1β在内的促炎细胞因子的释放，从而支持效应T细胞（Teff）和NK细胞介导的细胞毒性作用。eATP水平上调也能诱导P2X7+ 巨噬细胞的细胞焦亡（pyroptosis）。

（d）此外，eATP与DCs上的P2X7结合能增强抗原呈递作用，并促进DC的成熟，进一步支持抗肿瘤免疫作用。