2021​ASCO丨刘秀峰教授：从仑伐替尼相关研究进展来看肝癌系统治疗策略优化

*仅供医学专业人士阅读参考

2021 ASCO落下帷幕，新证据如何更好指导临床实践？

近年来随着肿瘤治疗领域发展日新月异，肝癌系统治疗取得了多维突破，分子靶向治疗、免疫治疗及诸多组合方案的出现，为系统治疗带来了更多的选择，也为患者的生存获益带来革命性的推动。6月8日，2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式落下帷幕，如读者预期，肝癌领域证据百花齐放，笔者从仑伐替尼视角进行证据梳理和解读，与同道分享。

临床篇：真实世界及网络荟萃分析充分验证仑伐替尼疗效

中国真实世界研究大放异彩：以仑伐替尼为基础的针对不可切除肝癌（uHCC）的治疗

Abstract e16192：Real-world  efficacy  and  safety  of  lenvatinib-base  therapy  for  patients  with  unresectable  hepatocellular  carcinoma  in  China : A  multicenter  retrospective  analysis

背景：在随机III期REFLECT试验后，仑伐替尼已被批准作为uHCC的一线全身治疗药物。本研究的目的是评估仑伐替尼为基础的治疗模式在中国真实临床环境中的安全性。

方法：这项多中心回顾性研究分析了接受以仑伐替尼为基础治疗的278例uHCC患者。采用RECIST 1.1和mRECIST标准确定治疗效果，同时评估无进展生存期（PFS）、总生存（OS）和治疗相关不良事件（TRAE）。

结果：278例uHCC患者中，223名（80.2%）患者接受仑伐替尼+肝动脉介入治疗（TACE或采用FOLFOX的HAIC方案），55例（19.8%）患者接受仑伐替尼单药治疗。

结果显示，客观缓解率（ORR）为34.9%（RECIST）和47.5%（mRECIST），疾病控制率（DCR）为75.5%。中位随访期为12.8个月，中位PFS和OS分别为7.8个月和17.2个月。多变量分析结果显示，显著的独立有利预后因素包括肿瘤负荷<50%（p=0.033）、Child–Pugh A级（p<0.01）、AFP水平<200 ng/mL（p=0.045）、仑伐替尼与肝动脉介入治疗联合使用（p<0.01）。在所有研究患者中，最常见的3-4级TARE为高血压（8.3%）、食欲减退（6.5%）、AST升高（5%）和腹泻（5%）。

结论：在这个多中心的真实世界研究中，uHCC患者对于以仑伐替尼为基础的治疗具有良好的耐受性和应答率，多变量分析还显示结合肝动脉介入治疗有可能提高总生存率。

▎点评：本项研究探讨了仑伐替尼在中国真实世界中的数据，结果显示，uHCC患者对于以仑伐替尼为基础的治疗耐受良好，整体疗效与研究数据相当。近年来，联合治疗成为趋势，如今已不局限于系统治疗之间的联合，局部联合系统治疗方阵也在逐步壮大中。这项研究也评估了仑伐替尼结合肝动脉介入治疗的疗效，结果显示，以仑伐替尼为基础的联合治疗可能带来更好的生存获益。

真实世界研究：单药 vs 联合，肝癌一线联合是大势所趋

Abstract e16138：Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A real world study

背景：在1b期试验中，仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗显示出良好的抗肿瘤活性。本研究旨在比较真实世界研究中仑伐替尼+帕博利珠单抗与仑伐替尼单药治疗uHCC患者的结局。

方法：回顾性纳入uHCC患者123例，其中仑伐替尼单药治疗组61例，仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗组62例。根据RECIST 1.1和mRECIST标准评价PFS、OS、ORR和DCR。

结果：仑伐替尼+帕博利珠单抗组和仑伐替尼单药治疗组的中位PFS分别为8.4个月和4.9个月（p=0.033），中位OS分别为NR（未达到）和17.2个月（p=0.064）。仑伐替尼+帕博利珠单抗组患者的ORR更高（RECIST 1.1：34.4% vs 23.7%，p=0.277；mRECIST：57.4% vs 32.2%，p=0.010），DCR更高（RECIST 1.1：83.6% vs 62.7%，p=0.017；mRECIST：85.2% vs 62.7%，p=0.009）。在BCLC C期亚组患者中，根据mRECIST标准，仑伐替尼+帕博利珠单抗组的PFS显著延长（9.1 vs 4.8个月，p=0.008），ORR显著延长（60% vs 33.3%，p=0.015），DCR显著延长（88% vs 60.4%，p=0.004）。

结论：对于uHCC患者，仑伐替尼+帕博利珠单抗的ORR、DCR和PFS显著优于仑伐替尼单药治疗。

▎点评：仑伐替尼+帕博利珠单抗作为早期出现的一个组合，已有初步的疗效公布。仑伐替尼具有独特的免疫调节活性，可促进血管正常化，增强抗肿瘤免疫应答，从机制看，仑伐替尼联合免疫治疗可实现1+1>2。此次，在与仑伐替尼单药的比较中，联合治疗在各个疗效指标都显示出了优于单药治疗的疗效。当然，本研究属于回顾性研究，目前，一项仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂一线治疗uHCC的双盲随机对照III期研究正在进行中，期待这项研究结果能夯实这种联合治疗对uHCC患者的疗效和安全性。

荟萃分析：仑伐替尼一线治疗肝癌OS获益或被低估

Abstract e16151：The comparative efficacy of atezolizumab and bevacizumab versus lenvatinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma（uHCC）

背景：在III期IMbrave150试验中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合用药改善了uHCC患者的OS和PFS。在III期REFLECT试验中，仑伐替尼达到了OS非劣效于索拉非尼的主要终点，并在次要终点显示出优效性。由于未对阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和仑伐替尼进行头对头比较，本分析的目的是比较它们作为uHCC患者一线治疗的疗效。

方法：这是基于一项新的系统性文献综述进行的网络荟萃分析（NMA），该综述确定了一线uHCC获批治疗药物的证据，分析补充了IMbrave150扩展研究结果的数据（临床截止日期为2020年8月31日），估计OS和PFS中位风险比（HR）及相应的95%置信区间（CrI）。REFLECT的OS和PFS的HR来自多变量分析，该分析调整了基线预后协变量的不平衡。所有分析均在贝叶斯广义线性模型框架中进行，模型选择基于偏差信息准则（DIC）。

结果：纳入了4项合格的III期研究（REFLECT、SHARP、Asia-Pac和IMbrave150）。使用固定效应模型，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与仑伐替尼相比的OS和PFS的估计中位HR分别为0.81（95%CrI 0.61-1.08；后验p=0.078）和0.99（95%CrI 0.76-1.28；后验p=0.454）。获得的结果与Vogel 等人观察到的结果相似，Vogel报告OS 的HR为0.63（95%CI 0.32-1.25），PFS 的HR为0.91（95%CI 0.23-3.65）。

结论：虽然NMA遵循纳入研究的随机化，但不代表直接证据，因此应视为探索性。本NMA的结果表明，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的获益与仑伐替尼相比无统计学显著性，因为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与仑伐替尼之间的差异在贝叶斯等效范围内（OS和PFS的95%Crl≥1的上限），且具有高度不确定性。NMA的结果与来自IMbrave150的所有公开可用数据一致。

▎点评：同为肝癌一线治疗药物，此次这项荟萃分析评估了仑伐替尼对比阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的疗效和安全性。结果显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的获益与仑伐替尼相比无统计学显著性，而在先前的研究中，也有结果显示仑伐替尼的OS数据可能被低估。虽然这是间接的比较，但也为后续开展头对头的前瞻性研究提供了理论基础。

探索篇：靶免联合时代的精细化治疗及疗效升级

晚期肝细胞癌免疫联合治疗反应的分子标志物

Abstract 4084：Exploratory  circulating  biomarker  analyses：lenvatinib + pembrolizumab （L + P） in  a  phase  Ib  trial  in  unresectable  hepatocellular  carcinoma（uHCC）

背景：在一项Ib期试验中，仑伐替尼+帕博利珠单抗作为uHCC的一线治疗，显示了良好的抗肿瘤活性。研究对与仑伐替尼+帕博利珠单抗作用机制相关的血液循环中的血管生成因子和细胞因子/趋化因子[即药效学（PD）生物标志物]进行了探索性生物标志物分析，并研究了其与uHCC患者临床结局的相关性。

方法：在基线、第二周期第一天（C2D1） 、第三周期第一天（C3D1）、第四周期第一天（C4D1）和治疗结束前采集外周血。对100名uHCC患者的血清中43个生物标志物进行了检测，共有31个被纳入分析。

结果：仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗时，与血管生成信号相关的PD生物标志物（VEGF升高/ANG2下降）、FGF信号（FGF23/FGF19升高，除C3D1未见FGF19升高）和IFNγ信号（IFNγ升高，CXCL9/10/11）水平显著改变（调整p<0.05）。C4D1处理期间，MCP1显著升高，TIMP1显著降低，与其他患者相比，有客观反应（OR）的患者TIMP1显著下降，MCP1显著增加。分析发现生物标志物ANG2、IL10和VEGFR2水平的变化与PFS相关。ANG2下降较大组的中位无进展生存期（PFS）为13.9个月，而ANG2下降较小组的中位PFS为9.6个月（未校正p=0.002；HR 2.65，95% CI 1.39-5.08）。

结论：这是首次对uHCC患者中仑伐替尼+帕博利珠单抗单臂研究的探索性生物标志物分析。与VEFG、FGF和IFNγ信号通路相关的血清生物标志物的变化表明上述信号转导通路参与到仑伐替尼+帕博利珠单抗的作用靶点。TIMP1和MCP1的增加与MTS（最大肿瘤退缩）和OR相关。研究发现，较长的PFS与ANG2水平的更大降低之间存在关联。仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗可观察到肿瘤免疫反应的血管生成抑制和调节，需要进一步的独立研究进行验证。

▎点评：既往研究证实，VEGF和FGF均能促进肿瘤血管生成，FGF同时能够促进肿瘤细胞的生存和生长。仑伐替尼显著抑制VEGF和FGF介导的信号转导，双重抑制抗血管生成。本例研究也发现与VEGF、FGF和IFNγ信号通路相关的血清生物标志物发生显著变化，这也从侧面证实了仑伐替尼强大的抗血管生成作用，提示上述生物标志物可以预测仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的ORR和PFS。

仑伐替尼+ PD-1/CTLA-4双抗：联合治疗新探索

Abstract 4101：Phase 2 study of AK104（PD-1/CTLA-4 bispecific antibody）plus Lenvatinib as first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma

背景：AK104是一种人源化IgG1双特异性抗体，可同时结合PD-1和CTLA-4。早期数据表明，AK104在选定的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，安全可耐受。本次报告了一项在uHCC患者中开展的AK104+仑伐替尼的II期研究结果。

方法：在这项单臂、多中心II期研究中，既往未接受过全身治疗的uHCC患者接受AK104+仑伐替尼[8 mg（体重<60 kg）或12 mg（体重≥60 kg）]联合治疗。主要终点为根据RECIST v1.1评估的ORR，次要终点包括DCR、DOR、PFS和OS。

结果：截至2021年2月1日，30名患者接受了AK104（6 mg/kg q2w）+仑伐替尼联合治疗。在可评估抗肿瘤活性的18名患者中，根据 RECIST v1.1 评估的ORR为44.4%，DCR 为 77.8%（包括2例肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%的SD患者）。中位 PFS尚未达到。83.3%的患者发生了TRAE[G3 级TRAE 发生率为 26.7%（8/30），没有 G4级 TRAE 或 TRAE 导致死亡]。

结论：AK104+仑伐替尼作为uHCC的一线治疗显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征。毒性可管理，无非预期的安全性信号。目前AK104（15 mg/kg q3w）与仑伐替尼联合治疗的临床研究正在招募中，需要更长时间的随访以进一步评估缓解的持久性。

▎点评：仑伐替尼自身具有免疫调节活性的独特优势，能够对免疫细胞群进行调节，增强抗肿瘤免疫。与抗PD-1+抗CTLA-4抗体联合给药相比，AK104在一些肿瘤类型中具有优秀的抗肿瘤活性，且安全性得到改善。在本研究中，仑伐替尼与AK104强强联合，一线治疗晚期肝癌的ORR高达44.4%，已经超出了联合治疗ORR的平均水平，虽然样本量较少，研究尚处于初期，但这样的数据为后续进行更进一步的研究提供了初始的临床证据。

结语

近年以来，肝癌诊治局面已经发生了质的改善。虽然目前肝癌的目光逐渐聚焦于联合治疗，但是单药是联合的基石，在注重联合的同时，单药治疗的研究也不应该被落下。只有回归到临床实践当中，以患者为本，治疗结局与过程并重，才能真正将肝癌诊疗推向新局面。也希望我们各个领域的研究人员、医务人员可以一直在一起团结协作，继续努力，早日攻克这一顽疾！