文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2019,35(2) : 153-156 作者：蔡宜彤 关海霞
一、病例介绍
患者女性，32岁，因'间断手足抽搐3年余，停经7周'就诊于我院门诊。就诊前3年余因双侧乳头状甲状腺癌(PTC)伴腺外侵袭和左侧中央区淋巴结转移，于当地医院行甲状腺全切加双侧中央区淋巴结清扫术，术后间断出现手足抽搐，每次持续几分钟，不规律口服碳酸钙1.2～1.8 g/d和骨化三醇0.25～0.50 μg/d，症状无明显变化。半年前曾就诊于我院，查血清钙1.91 mmol/L(正常参考范围2.17～2.57，下同)、磷1.59 mmol/L(0.81～1.52)、白蛋白41 g/L(40～55)，24 h尿钙252 mg/d，甲状旁腺激素(PTH)11.89 pg/mL(15～65)。结合病史诊断为'术后甲状旁腺功能减退症(甲旁减)'，给予碳酸钙D3 0.6 g，每日3次、骨化三醇0.25 μg，每日3次口服。患者按医嘱用药至今，偶有漏服，手足抽搐症状缓解，但未随诊监测。7周前停经，已确诊早孕。为复查及咨询孕期治疗方案来诊。病来精神、睡眠可，日均摄入牛奶约250 ml，室内工作，接受日照的时间少，无惊厥、头迷、记忆力减退、视力下降、呼吸困难等症状，小便正常，偶有便秘，停经后无明显恶心、呕吐、食欲不振等症状，体重无明显变化。其他用药：左甲状腺素(LT4)片112.5 μg/d空腹口服。否认其他疾病既往史和家族性疾病史。 体格检查：脉搏82次/min，血压126/78 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，神志清楚。皮肤弹性正常，未触及皮下硬结；颈部可见术后瘢痕，未触及肿大淋巴结；心肺腹部查体未见异常体征。面神经叩击征(Chevostek征)阳性，束臂加压试验(Trousseau征)阴性。 实验室检查：尿妊娠试验阳性。血清钙2.06 mmol/L、磷1.47 mmol/L、镁0.90 mmol/L(0.78～1.28)、白蛋白38 g/L，24 h尿钙286 mg/d，PTH 10.03 pg/ml。血清促甲状腺素(TSH) 0.44 mU/L(0.27～4.20)，游离甲状腺素(FT4)19.83 pmol/L(12～22)，游离三碘甲腺原氨酸(FT3)4.64 pmol/L(3.1～6.8)，甲状腺球蛋白抗体(TgAb)11 U/L(0～115)，甲状腺球蛋白0.21 ng/ml(1.6～59.9)。血常规、尿常规、肝功能、肾功能、凝血指标等未见明显异常。 器械辅助检查：双眼裂隙灯检查未见白内障。心电图无明显异常。甲状腺超声提示甲状腺术后改变，未见异常颈部淋巴结。
二、背景知识
甲状旁腺是人体内维持钙磷代谢平衡的重要内分泌器官。正常情况下，甲状旁腺通过分泌PTH维持细胞外钙稳态；当细胞外钙离子浓度下降时，甲状旁腺释放PTH，释放入血的PTH作用于骨骼和肾脏，通过让更多的钙离子从骨中释放以及增加肾小管对钙离子的重吸收最终使血清中的钙浓度增加[1,2,3,4]。甲旁减是由于PTH分泌减少或功能障碍所致的一种临床综合征。由于缺乏PTH的作用，患者破骨细胞活性下降使钙从骨质中的流出减少、尿钙排泄增加，加上肾1α羟化作用减弱使外源性维生素D转变为1，25(OH)2D的过程受到障碍并进而影响肠钙吸收等，因此出现血清钙减低的表现。此外，PTH缺乏也会增加肾小管对磷的重吸收，所以患者往往伴有高磷血症[5]。 颈部手术导致甲状旁腺受损或被切除是最常见的甲旁减病因。据美国的调查显示，全美甲旁减患者中，仅小部分源自自身免疫(孤立性甲状旁腺受累或I型自身免疫性多内分泌腺病的组分之一)、遗传性或特发性等内源性甲旁减病因，多达四分之三的患者为术后甲旁减[6,7]。甲状腺手术后甲旁减的发生率为7.6%，其中25%为永久性甲旁减[8]。喉癌手术(＋/－外照射治疗)后则有高达7%的患者出现永久性甲旁减[9,10]。临床表现上，术后甲旁减和其他病因所致甲旁减一样，主要表现为低血钙相关的神经肌肉应激性增加(如肌肉痉挛、喉痉挛、手足搐搦等)、神经系统异常(如注意力不集中、记忆力减退等)、外胚层组织营养变性、骨骼改变、胃肠道征象、心血管异常或转移性钙化(如泌尿系统结石、基底节钙化、白内障)等症状和体征。辅助检查可发现血钙降低、血磷升高、尿钙增加、骨转换减慢等[5]。 永久性甲旁减患者需要长期治疗。甲旁减长期治疗的常规推荐方案为口服钙剂和维生素D(活性维生素D如骨化三醇为主)[11,12]。这一方案并非是基于疾病病理机制的'治本'性策略，故对部分患者难以平稳地纠正其钙磷代谢紊乱，并可能带来治疗不良反应如肾脏结石等。甲旁减是最后几种无常规替代治疗药物的激素缺乏性疾病之一。虽然近年来在重组人PTH合成和应用方面取得了很大突破[13,14,15,16]，重组PTH(1-84)Natpara®于2015年获得FDA批准用于钙剂和活性维生素D疗效不佳和(或)副反应严重的甲旁减患者，但鉴于重组PTH问世时间短，疗效和安全性仍需更多大样本数据支持，且价格非常昂贵，因此其被广泛用于甲旁减治疗尚待时日。通常情况下，对于接受钙剂和维生素D治疗的甲旁减患者，其治疗的目标是控制低钙血症症状、避免出现手足搐搦发作、使血清钙正常低限或接近正常、尿钙<300～350 mg/24 h、减少甲旁减并发症的发生和避免维生素D中毒[17]。但是，在甲旁减合并妊娠时，妊娠给母体带来了的一系列生理改变，也对母体的血钙平衡有更严格的要求。所以，此时的甲旁减患者面临着复杂的病理生理环境，需要及时和精细地调整治疗目标和处理方案。
三、本病例的诊断和治疗
本例患者的诊断并不困难。根据手足抽搐症状、实验室印证的低钙高磷血症、PTH水平低于正常，甲旁减诊断明确。结合起病前有颈部手术史，术后3年病情不能自发缓解，无家族性疾病史、无其他自身免疫性疾病史，可确定其为术后永久性甲旁减。患者为育龄女性，停经7周，妊娠试验阳性，故目前处于甲旁减合并妊娠的状态。综合起来，该患此次就诊的确定诊断为：甲状腺癌术后(LT4治疗中)、术后甲旁减合并妊娠。 患者确定妊娠后来诊时，以含1.8 g/d元素钙的碳酸钙制剂和0.75 μg/d的骨化三醇作为长期治疗用药。我们首先对治疗的效果做以评估：患者血清校正钙为2.10 mmol/L，低于正常范围；尿钙水平未超过300 mg/d、钙磷乘积3.0 mmol2/L2，尚处于合理范围；无明显甲旁减所致的靶器官(如肾脏、脑、软组织、眼睛)损害的表现。接着，我们向患者及其家属详细介绍了甲旁减的治疗原理和用药、妊娠对甲旁减患者的影响、妊娠期间坚持甲旁减治疗的必要性，以及妊娠期间监测和调整甲旁减治疗方案的重要性，取得患者的理解和配合。我们将整个孕期维持血清校正钙于正常范围低值设定为治疗目标。进行患者教育，指导正确服药方法，保持充足液体摄入以避免尿钙过高，教授其识别低钙(如肢端刺痛感、口周麻木、肌肉抽搐等)和高钙(如厌食、恶心呕吐、便秘、乏力、烦渴多尿等)的症状。考虑到患者就诊时仍有低钙血症，将口服碳酸钙用量增加至0.8 g每8小时1次，继续骨化三醇0.25 μg每8小时1次，2周后复查血清校正钙升至2.18 mmol/L。此后，每2～3周检测血清钙离子和白蛋白、每1～2个月检测24 h尿钙。患者血清校正钙波动于2.18～2.37 mmol/L，血清磷1.41～1.61 mmol/L。孕29周时因血清校正钙达到2.37 mmol/L、尿钙322 mg/d，将碳酸钙减至0.6 g每8小时1次，骨化三醇减至0.75 μg/d和0.5 μg/d交替口服。之后直至分娩，患者血清校正钙波动于2.19～2.30 mmol/L，无低钙症状出现，孕38周＋3 d顺产一健康女婴，且女婴的血钙水平处于新生儿正常范围，无惊厥、抽搐等症状。分娩后，将碳酸钙和骨化三醇的剂量调回至妊娠初期用量，哺乳期继续监测血清指标以调整治疗方案。 本例患者同时也是1名PTC术后的患者。除了关注其甲旁减的治疗方案调整和患者教育外，我们还就其甲状腺癌的病情评估、妊娠对PTC预后的影响、TSH控制目标、LT4的正确用药方法和妊娠期间甲状腺功能的监测等，与患者进行了沟通，给予了详细指导。根据患者PTC存在腺外侵袭，其术后初始复发风险为中高危；但在术后3年时间内，患者对PTC的相关治疗反应良好、无复发迹象，故TSH抑制治疗目标可调整为正常低限附近[18]。该目标在孕期是安全的，并可避免母体甲状腺激素不足给后代带来的负面影响。本患就诊时为孕早期，TSH 0.44 mU/L为达标状态，故LT4剂量未做调整。原则上，LT4和钙剂口服时间应相隔至少4 h[19]，但由于此患者全天需多次服用钙剂，一味教条地坚持足够的药物间隔时间，不利于保证其休息和睡眠时间，故指导患者固定每日LT4和钙剂的服用时间，根据监测结果调整LT4用量。此后每4～6周复查甲状腺功能，孕11周时患者TSH升至2.21 mU/L，将LT4剂量増至150 μg/d，调整后TSH波动于0.36～0.82 mU/L。分娩后LT4减量为125 μg/d。
四、分析和讨论
甲旁减患者合并妊娠在临床上并不常见，但借助对本病例的解析，我们能够系统回顾妊娠这一特殊时期中钙代谢相关的重要生理变化，以及甲旁减患者不同于正常妊娠女性的反应特征，全面认识甲旁减合并妊娠的复杂性及其处理措施。 正常女性在妊娠期间钙调节相关激素和血清钙会发生一系列生理性变化[20]。(1)PTH：来源于甲状旁腺。PTH在妊娠前3个月内受到抑制，处于正常低值或略低于正常，妊娠晚期恢复至正常中值左右，且其水平受膳食钙和维生素D的影响[21,22,23,24,25,26]。(2)PTH相关蛋白(PTHrP)：主要来源于胎盘，乳腺也有分泌。PTHrP从孕3～13周开始上升，足月时可达到基线水平的3倍，它是1α羟化酶(CYP27B1)的弱刺激因子，可上调1，25(OH)2D水平并抑制PTH分泌[23,27,28,29,30,31,32,33]。(3)降钙素：来源于甲状腺滤泡旁细胞、乳腺和胎盘。妊娠期间增加，可能参与防止母体骨骼脱矿物质[22,34]。(4)1，25(OH)2D：在妊娠早期上升，至足月时较妊娠前增加2～3倍。肾脏是1，25(OH)2D增加的主要原因，因其Cyp27b1表达较妊娠前增高可超过30倍；胎盘上Cyp27b1表达增加和胎儿也对母体1，25(OH)2D增加也有一定贡献。Cyp27b1表达增加的关键刺激因子尚未明确，可能与PTHrP、雌激素和催乳素有关[27,35,36]。(5)血清钙、磷：妊娠期间升高的1，25(OH)2D促进了肠道对钙的吸收，增加的钙吸收一方面用于代偿由于胎儿需要而增加的钙需求量(孕期胎儿需累积元素钙约20 g，妊娠晚期为主)[27,37]，另一方面因妊娠期间肾小球滤过率增加而随尿排泄增多(即'吸收性高钙尿症' )[27]，因此并不会明显增加血清钙。相反，自妊娠中期始，母体内白蛋白浓度因血管内容量扩张而降低，故血清总钙减少(约8%)[23]。不过，整个孕期校正钙和离子钙水平变化不大[21,23,25]。血清磷在妊娠期间无明显改变[21,27]。 对比上述正常女性在妊娠期间的生理性变化，甲旁减患者合并妊娠后，疾病本身导致PTH明显减少(部分性甲旁减)甚至缺失(完全性甲旁减)，妊娠期间仍将持续不足；来源于胎盘和乳腺的PTHrP、以及与肾脏和胎盘相关的1，25(OH)2D，在甲旁减患者怀孕期间也会升高。理论上而言，与其非妊娠状态时相比，甲旁减患者怀孕后分泌的PTHrP可起到减弱PTH的作用，内源性1，25(OH)2D的生成量也增加，这意味着一定程度上可能补偿甲旁减所致的病理改变，减少外源性钙剂和活性维生素D的需求。但实际并非如此简单。由于PTH缺乏，患者长期处于骨钙动员和肾脏重吸收钙不足的状态，加上妊娠期间母体的钙和维生素D的需求量明显增加，因此可能还是需要增加外源性补充量。再者，患者之间存在个体差异(如胎盘PTHrP和1，25(OH)2D水平的差异、患者对外源性钙剂和活性维生素D反应性的差异等)，不同妊娠时期胎儿钙需求量也不尽相同，孕早期妊娠反应可能造成钙摄入量的波动等。在种种影响因素的混杂作用下，甲旁减合并妊娠者的血钙水平和用药剂量均难以预测，同一治疗方案在不同孕期表现出的疗效也未必恒定。要做好甲旁减合并妊娠患者的临床管理，难度可见一斑。 甲旁减患者妊娠期间，另一个治疗难点在于相比非妊娠状态，患者血清钙的目标更加严格[38]。不引起症状发作的轻度低于正常范围的血钙水平，对非妊娠甲旁减患者而言是可接受的靶值，但一旦患者怀孕，则必须调整。这是因为妊娠期血清钙异常对母胎均有负面影响——低钙血症会导致子宫敏感性提高、增加早产或流产的风险，引发胎儿继发性甲状旁腺功能亢进和骨骼脱矿[39,40]；而妊娠期高钙血症则可能造成胎儿甲状旁腺功能抑制，新生儿出现低钙血症等不良结局[40]。因此，甲旁减合并妊娠患者在确保母体充分补充钙和骨化三醇的同时，必须密切监测、及时调整用药，维持血清校正钙或离子钙于正常范围。此外，由于妊娠期间尿钙排出增加(特别在需要增加钙剂补充量的患者中)，需警惕甲旁减的肾脏并发症(结石、肾功能损伤等)的发生，因此，尽量避免尿钙>300～350 mg/d和(或)钙磷乘积超过55 mg2/dl2(4.4 mmol2/L2)，也是临床管理中不能忽视的内容。这些相对严苛的治疗目标，进一步增大了甲旁减合并妊娠的处理难度。 考虑到上述情况，在2015年欧洲内分泌学会成人甲旁减临床治疗指南[38]、2016年美国内分泌学甲旁减管理声明和指南[41]中，建议：(1)妊娠期甲旁减女性仍需补充钙剂和活性维生素D。由于妊娠期钙磷稳态调节激素的改变，血钙水平可能有较大波动，甚至可出现高钙血症[40]，因此，应用半衰期短的活性维生素D制剂较普通维生素D更为安全合理；(2)妊娠期间密切监测血清钙(校正钙或离子钙)水平(每2～3周监测1次)，并根据离子水平调整用药剂量，维持血清钙于正常低至中值，避免低钙血症和高钙血症；(3)如口服钙剂或骨化三醇的剂量改变，1～2周内复查血钙；(4)应监测血清磷、血清镁、尿钙和肾小球滤过率，并控制其于正常范围内；(5)妊娠期避免使用氢氯噻嗪降低尿钙，禁用重组人PTH；(6)产后立即对新生儿进行评估并监测其血清钙。鉴于甲旁减合并妊娠的患者数量少，因此上述建议的证据质量都很低，还有待于临床实践验证。在本病例的处理过程中，我们遵循以上建议，获得了良好的治疗效果。 甲旁减合并妊娠是一种少见的临床情形。但随着近年来育龄女性甲状腺癌发病率和甲状腺手术数量升高，遇到此类病例的几率增大。全面认识甲旁减合并妊娠的病理生理机制、了解现有甲旁减治疗手段的原理和局限性，有助于及时调整和优化管理方案，为产妇和胎儿能够获得最佳健康结局来提供保障。最后还要强调，应对这种少见但复杂的临床状况，患者的理解和主动参与非常重要，因此要以患者为中心，充分与其进行沟通、指导，提高依从性。
参考文献 （略）
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