骨饥饿综合征（hungry bone syndrome，HBS）是指严重的原发性甲状旁腺功能亢进及术前高骨转换的患者在甲状旁腺切除术后出现甲状旁腺激素被抑制，从而导致快速的、严重的、持久的低钙血症，同时可合并低磷、低镁血症。HBS可表现为骨脱钙、骨变形、高血钙、肾结石、病理性骨折等一系列病理活动过程。临床少见，主要分为原发性、继发性、三发性三类。HBS是甲状旁腺功能亢进患者行甲状旁腺部分切除术后一种少见的并发症。当血钙<2.0 mmol/L时，可导致低钙抽搐，当血钙<0.88 mmol/L时，患者可出现除骨骼肌抽搐外的呼吸肌强直性痉挛，发生低钙危象，导致呼吸困难，严重可危及生命。本文将通过1例HBS导致低钙抽搐成功救治的病例，旨在提高HBS的诊疗水平。 病例简介：患者，男，28岁，因“全身骨、关节疼痛3年余，加重9个月”于2018-01-23收住四川省医学科学院·四川省人民医院。患者3年前无明显诱因出现右膝关节疼痛，2年前外院就诊，发现右膝关节囊肿，行手术治疗。 9个月前患者开始出现双侧肋骨、腰骶部、足跟及腹股沟区疼痛，外院诊断考虑“类风湿关节炎”，外院查：骶髂关节CT示“（1）双侧骶髂关节骨质增生、退变；（2）双侧髂骨骨质缺损；（3）左侧股骨头、颈低密度影，考虑为囊性变”；骨ECT示“颅骨放射性分布增高，呈‘头盔征’，双侧肋骨及肋软骨交界处点状放射性浓聚影，呈‘串珠征’，部分骨代谢增高表现（见图1），考虑代谢性骨病”；血清电解质示“血清钙2.96 mmol/L（参考范围：2.11~2.52 mmol/L），血清磷0.56 mmol/L（参考范围：0.85~1.51 mmol/L）”。2018-01-22于本院风湿免疫科门诊查血清钙2.89 mmol/L，血清磷0.60 mmol/L，碱性磷酸酶581 U/L（参考范围：45~125 U/L），骨代谢指标：β-胶原特殊序列2 099 ng/L（参考范围：43~783 ng/L），总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽320.40 μg/L（参考范围：9.06~76.24 μg/L），25-羟基维生素D 8.67 μg/L（参考范围：≥30.00 μg/L），人类白细胞抗原B27（HLA-B27）阴性。既往史：5年前发现双肾结石，行经尿道取石。首次入院查体：血压112/62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），跛行步态，各椎体无明显压痛。入院查血清钙2.94 mmol/L，血清磷0.54 mmol/L，碱性磷酸酶496 U/L，甲状旁腺素（PTH）1 275 ng/L（参考范围：10~69 ng/L），糖类抗原CA72-4 22.83 U/ml（参考范围：<6.90 U/ml）。颅骨及骶髂关节摄片示“双侧颞部重叠影区透光度增高，双侧颞部及枕部颅骨厚薄不均，左侧为甚，内缘皮质不均匀（见图2）。 图1 骨ECT：颅骨放射性分布增高，呈“头盔征”，双侧肋骨及肋软骨交界处点状放射性浓聚影，呈“串珠征 原因？代谢性骨病样改变？其他？双侧骶髂关节的关节面密度增高，其关节间隙模糊欠清，关节间隙变窄，以左侧为甚，考虑骶髂关节炎可能大，其他？请结合临床及相关检查考虑；腰椎生理弧弓存在，序列连续；腰椎椎体形态及骨质未见确切异常；腰椎的椎间隙未见增宽、变窄”。 甲状腺彩超示“甲状腺左侧叶下极探及大小29 mm×17 mm低回声团块，边界清晰，形态较规则，血流信号1~2级；左上甲状旁腺7 mm×3 mm，左下甲状旁腺7 mm×3 mm，右上甲状旁腺6 mm×4 mm，右下甲状旁腺5 mm×4 mm，呈稍高回声结节，边界清晰，形态规则，血流信号未见明显异常”。甲状腺ECT示“甲状腺左叶中下份后方结节影，考虑甲状旁腺腺瘤并功能亢进所致”。骨密度检查示“腰椎骨密度（-3.1 SD）低于同龄参考范围（参考范围：-1.0~1.0 SD）；左侧股骨骨密度（-3.5 SD）低于参考范围（参考范围：-1.0~1.0 SD）。骨质疏松？”， 诊断：（1）原发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺腺瘤，继发性高钙血症；（2）继发性重度骨质疏松。治疗给予充分水化，降钙素肌肉注射，呋塞米利尿，血钙下降至2.79 mmol/L，拟给予帕米磷酸盐输注，但患者要求出院。 患者出院后7 d，于2018-03-09入本院血管外科住院行“双侧甲状旁腺探查+左侧甲状旁腺切除+双侧喉返神经探查+术中冰冻”，术中冰冻“左下甲状旁腺”送检为增生的甲状旁腺组织。术后病理示甲状旁腺腺瘤（见图3）。术后第1天查PTH<3 ng/L，血清钙2.20 mmol/L，术后第3天血清钙1.79 mmol/L，治疗给予静脉补钙3 g/d，同时口服钙尔奇D（惠氏制药有限公司）0.6 g，3次/d，骨化三醇软胶囊（青岛正大海尔制药有限公司）0.5 μg，2次/d。术后第8天患者自动出院，出院时查血清钙1.79 mmol/L。后患者感全身麻木，间断于当地医院门诊静脉补钙3 g/d治疗，但仍有每日感全身麻木不适。 图3左下甲状旁腺活检病理示：甲状旁腺腺瘤（HE，中倍放大） 术后1个月，患者于2018-04-08于本院门诊查血清钙1.29 mmol/L，第3次入院。入科后查PTH 24 ng/L，维生素D 69.005 μg/L（参考范围：≥30.000 μg/L），血清钙1.76 mmol/L，血清磷1.74 mmol/L，碱性磷酸酶478 U/L。立即给予5%葡萄糖125 ml+10%葡萄糖酸钙6 g静脉泵入补钙，维生素D2 40万U肌肉注射，入院后12 h，患者出现低钙抽搐，伴呼吸困难，心电监护示心率130次/min，呼吸28次/min，血氧饱和度81%，查血清钙1.61 mmol/L，立即静脉缓推10%葡萄糖酸钙3次，共3 g，入院第1天共静脉补钙12 g，口服钙尔奇D 0.6 g，4次/d，骨化三醇软胶囊0.5 μg，4次/d，静脉滴注门冬酸钾镁等，此后根据血清钙调整静脉补钙量，前3 d每日静脉补钙量12 g，后减量为静脉补钙9 g，1次/d，共9 d；6 g，1次/d，共3 d，后患者感肢端麻木次数较前明显减少，复查血清钙2.15 mmol/L，后出院。出院继续服用碳酸钙D3 600 mg，2次/d，骨化三醇软胶囊0.25 μg，1次/d。 发病机制HBS是一种少见的甲状旁腺切除术后并发症，早在1948年ALBRIGHT和REIFEN-STEIN对其进行报道，指出其发生率为13%~30%。这种严重的低钙血症被认为是由于作用于破骨细胞骨吸收的PTH突然减少，而成骨细胞成骨的过程并未受影响，从而导致大量血钙入骨。其临床表现为低钙相关的神经肌肉激惹性增加，轻者可出现肢端麻木，严重时可发生低钙抽搐，喉头水肿，甚至心律失常。严重低钙血症同时可伴有低镁。 危险因素HBS是多因素造成的原发性甲状旁腺功能亢进术后出现的严重并发症。HBS发展的危险因素包括：大的甲状旁腺腺瘤，年龄>60岁，术前血清PTH、钙和碱性磷酸酶水平高。一项系统评价针对HBS的危险因素进行调查，发现高龄、甲状旁腺术中切除体积偏大、放射检查骨病严重以及维生素D缺乏均为其发生的危险因素，同时发现25%~90%的患者影像学均有骨病表现，仅0~6%的患者无骨骼受累。有研究指出术前25-羟基维生素D的缺乏与HBS无关，经多变量分析与HBS唯一有关的因素为术前高PTH水平，由于HBS在术前不能被准确预知，因此建议术后常规给予补充钙剂和维生素D改善骨代谢。术前低骨矿化及甲状旁腺腺瘤过大均为HBS发生的风险因素。 术后碱性磷酸酶的下降为预测HBS发生的指标之一。本研究患者术前PTH高达1 275 ng/L，血清钙2.96 mmol/L，血清碱性磷酸酶581 U/L，且骨病严重，骨密度减低考虑为发生严重HBS导致低钙抽搐的主要原因。因此，临床上对患病时间长，术前血清钙及血清碱性磷酸酶升高，骨骼受累严重，术前PTH水平高的原发性或继发性甲状旁腺功能亢进患者，均需警惕术后出现严重HBS，发生低钙抽搐，喉头水肿，甚至心律失常等致死性风险。 预防及治疗双磷酸盐类药物术前治疗已被认为是减少术后低钙血症的方法之一，但到目前为止，无前瞻性研究。一项回顾性分析对37例终末期肾病合并甲状旁腺功能亢进术后患者进行调查，其中27例术前使用帕米磷酸盐，术后血钙中位数为2.30 mmol/L，仅2例需静脉注射葡萄糖酸钙；而未使用帕米磷酸盐的10例患者，术后第1天血钙降至中位数2.08 mmol/L，均需静脉注射葡萄糖酸钙，术前给予双仑磷酸盐与术前口服大剂量骨化三醇及钙剂相比，可减少术后密切监测血清钙的次数，缩短住院时间，降低病死率，但从远期来看，双仑磷酸盐可能延缓骨重塑。 尽管在高危患者中预防HBS包括术前维生素D，但双磷酸盐类药物的作用尚未确定。随着骨骼重新矿化，骨生化标志物恢复正常，HBS得到缓解。当血清钙<2.00 mmol/L时，可导致低钙抽搐，对于严重的低钙血症引起手足抽搐、喉痉挛、惊厥或癫痫大发作，必要时需在重症监护室中心静脉导管下静脉注射10%葡萄糖酸钙10~20 ml，抽搐严重者，可持续静脉泵入钙剂，速度不超过元素钙4 mg·kg-1·h-1（1 g葡萄糖酸钙含93 mg元素钙），定期监测血清钙，使其维持在2.00~2.20 mmol/L，避免发生高钙血症导致致死性心律失常。HBS早期每日补钙量6~12 g，且需静脉补充，口服补钙易早期进行，治疗的持续时间取决于HBS的症状和严重程度，HBS维生素D及钙剂的替代治疗可能需要1年，甚至更长。 患者术后早期于外院门诊每日静脉补钙量3 g，不能有效改善其低钙血症，入本院时出现严重低钙导致全身抽搐，心律失常，经静脉泵入葡萄糖酸钙及静脉补钙等抢救治疗后缓解，静脉补钙时间长达45 d，可见对HBS的早期认识及充分及时的补钙可减少低钙导致的不良事件发生，减少死亡风险。 HBS常被误诊为“风湿”“骨病”等，常发现即为中晚期，手术虽解除原发病灶，但其出现的继发骨损伤难以恢复，应早诊断、早治疗。在甲状旁腺功能亢进术后出现的低钙应及时做出正确的分析及判断，对高风险人群，如高龄、患病时间长、术前血清钙及血清碱性磷酸酶升高，骨骼受累严重，术前PTH水平高等患者，在术前应进行有效的预测和评估，减少HBS导致低钙危象的发生。 |
|
|
