|
化疗是癌症患者不可或缺的治疗手段，也显示出了一定的治疗效果，但不可避免地对健康细胞会造成了一定的损伤，副作用很大。 因而，很多患者苦不堪言，甚至放弃化疗。如果化疗药能够精准攻击癌细胞，而对健康细胞没有伤害，将是提高药物疗效的重要方法。
所以，抗体偶联药物诞生了！ 何为抗体偶联药？就是在单克隆抗体上化学偶联上小分子化疗药，二者取长补短，相互合作成为一种药物，已成为攻击癌细胞的有力武器。抗体偶联药物能够协同发挥抗体的"特异性"靶向作用和高活性细胞毒类药物"高效"癌细胞杀伤作用。 抗体偶联药物（ADC）是由高特异性靶向功能的单克隆抗体药物和高活性的小分子细胞毒性化疗药相结合构成的新型药物，进入靶向细胞后，其中药物接头部分被溶酶体降解，在癌细胞内释放细胞毒性小分子药物，从而导致细胞凋亡。这将使癌症患者治疗疗效扩大，药物全身毒副作用减小。 
抗体偶联药物结构图 (Courtesy: By Bioconjugator ) 抗体偶联药组成结构
简单来说，ADC药物就是将一个抗体靶向药与化疗药结合到一起，使其能精准找到癌细胞，然后释放化疗药物杀伤癌细胞，正常细胞不受化疗药杀伤。 理想的ADC由三个部分组成： 用于肿瘤相关抗原的高选择性单克隆抗体（mAb），在正常（健康）细胞上表达受限或无表达； 一种有效的细胞毒性剂（具有高全身毒性的小分子药物，常为化疗药），释放到癌细胞内诱导靶细胞死亡； 在循环中稳定连接两头药物的连接子，能在靶细胞中有效释放细胞毒性剂。
抗体偶联药作用机制抗体偶联药的作用机制相当简单。当静脉内施用抗体偶联药后，药物的抗体部分用于定位肿瘤，并结合至肿瘤细胞细胞表面上的靶抗原，抗体偶联药将被内化到癌细胞中。内化后，内化的囊泡与其他囊泡融合并进入溶酶体途径。在溶酶体中，蛋白酶在温和的酸性环境中会消化单克隆抗体以释放出游离的有效负载（即化疗药），然后这些有效化疗药穿过溶酶体膜进入细胞质和/或细胞核，在此与靶分子结合，进而导致癌细胞死亡。迄今为止，共有8种抗体偶联药获得FDA批准问世，并且近100个研究型ADC正在临床前和临床试验中。我们来看看，有哪些癌症可以用到抗体偶联药吧！1.Ado-trastuzumab emtansine（Kadcyla®）-乳腺癌2020年初，该药已经在中国获批，药物名恩美曲妥珠单抗，商品名赫塞莱，简称T-DM1。T-DM1是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦新（DM1）通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(即ADC药物)，具有“团灭”HER2阳性肿瘤细胞的特点。
①单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗（中国也获批）。②单药用于治疗以前接受曲妥珠单抗和紫杉烷单独或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。早期乳腺癌辅助治疗，KADCYLA降低了50％的复发风险。2. sacituzumab govitecan-hziy（Trodelvy®）-三阴乳腺癌
Trodelvy（IMMU-132）是一种新型、创新的抗体药物偶联物（ADC）药物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成。SN-38可在肿瘤细胞内和肿瘤微环境中得以释放，Trodelvy结合的肿瘤细胞被经细胞内摄后的SN-38杀死，相邻的肿瘤细胞也会通过SN-38的细胞外释放作用杀死。2020年4月22日，FDA加快批准抗体药物偶联物Trodelvy用于治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的成年患者，这些患者已接受过至少两种转移性疾病的治疗。Trodelvy治疗获得的客观缓解率为34%，中位缓解持续时间为9个月。中位总体生存期（OS）为13.0个月，估计6个月总生存率为78.5％。3.[Fam-] Trastuzumab Deruxtecan(Enhertu®)-乳腺癌
该药又名：DS-8201，是靶向HER2的创新抗体偶联药物（ADC），它将靶向HER2受体的全人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起。这款ADC能够在抗体上连接更多的细胞毒素，从而可能具有更好的杀伤肿瘤的效果。
2019年12月20日，DS-8201被美国FDA批准，用于治疗患有不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，该患者已接受两种或更多种先前基于抗HER2的治疗。接受DS-8201治疗的患者达到60.9%的客观缓解率（ORR）和97.3%的疾病控制率（DCR）。4.Enfortumab Vedotin(Padcev™)-尿路上皮癌Padcev是一种研究性抗体药物偶联物(ADC)，由靶向Nectin-4的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE(monomethyl auristatin E，一种微管破坏剂)偶联而成。Nectin-4是一种在包括尿路上皮癌(UC)在内的多种实体肿瘤中高度表达的治疗靶标。2019年12月19日获批，适应症：用于治疗曾经接受过铂基化疗和PD-1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。数据显示，无论患者是否出现PD-(L)1抗体耐药或是肝脏转移，Padcev均能给患者带来良好应答，客观缓解率为44%， 其中完全缓解率12%。5. Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg®)-白血病Mylotarg是一款抗体药物偶联物（ADC），含有可以靶向CD33的单克隆抗体和与之连接的细胞毒素卡其霉素（calicheamicin）。CD33是一种在成髓细胞表面表达的抗原，在多达90%的AML患者中都存在。当Mylotarg与CD33抗原结合时，它可以被吸收进细胞，然后在癌细胞内释放卡其霉素将其杀死。
2000年5月，Mylotarg获得FDA批准，适应症：治疗15岁及以上未经治疗的新诊断CD33阳性急性髓系白血病(AML)患者, 急性早幼粒细胞白血病（APL）除外。后因毒副作用而自行退市。2017年9月，FDA再度批准其用于CD33阳性新诊断急性骨髓性白血病（AML）的成人患者以及初治无效2岁及以上CD33阳性AML患者。接受Mylotarg与化疗对照组无进展生存期分别为17.3个月和9.5个月。经历一次复发的AML患者单疗程Mylotarg治疗后，26%的患者达到完全缓解，中位缓解时间达到11.6个月。6.Inotuzumab Ozogamicin(Besponsa®)-白血病Besponsa是一种抗体-偶联药（ADC），由靶向CD22的单克隆抗体（mAb）与细胞毒制剂偶联。CD22是一种在几乎所有B-ALL患者（＞90%）的癌细胞上表达的细胞表面抗原。当Besponsa与恶性B细胞的CD22抗原结合时，Besponsa内化进入细胞，在此释放细胞毒制剂刺胞霉素杀死癌细胞。
2017年8月17日，FDA批准Besponsa®（奥英妥珠单抗）用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。采用BESPONSA 治疗的患者，其完全缓解/不完全血象恢复下的完全缓解率为81%。7.Polatuzumab Vedotin-piiq (Polivy™)-淋巴瘤Polivy是一款抗体偶联药物（ADC），其一端靶向B细胞表面特异的CD79b蛋白，另一端则连有化疗药物。按设想，当其在体内特异性地结合并进入B细胞后，就会释放化疗药物，对细胞进行杀伤，从而控制癌症病情。
2019年6月，FDA加速批准Polivy，适应症：与苯达莫司汀与rituximab（利妥昔单抗）联合使用，治疗难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。在Polivy治疗组中取得部分或完全缓解的患者，有64%的缓解持续时间超过了半年，超过一年的比例也有近一半（48%）。8.Brentuximab vedotin（Adcetris®）-淋巴瘤Adcetris是一种抗体偶联药物（ADC），由靶向CD30蛋白的一种单克隆抗体和一种微管破坏剂通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。CD30蛋白是经典霍奇金淋巴瘤（HL）及系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）的明确标志物。
- 用于干细胞移植失败或至少2种多药化疗方案治疗失败且不适合干细胞移植的霍奇金淋巴瘤患者，以及至少1种多药化疗方案治疗失败的系统性间变性大细胞淋巴瘤患者。
- 用于接受干细胞移植后具有复发高风险的霍奇金淋巴瘤患者。
- 用于治疗既往接受全身治疗的皮肤T细胞淋巴瘤患者，尤其用于治疗罹患原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤和表达CD30的蕈样肉芽肿(MF)的成人患者。
- 与化疗共同使用，治疗经治的III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤患者。
随着近些年来抗体偶联药物新型技术的不断发展和突破, 也促使了该类药物不断从前期的药物发现进入临床研究或成功上市，可以期待的是抗体偶联药物也正在改变癌症治疗领域，将惠及更多患者。
|
