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IgG抗体有4个亚型，分别为IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4，虽然这4个亚型的氨基酸序列90%以上相同，但每个亚型的结构不同，功能更不一样，比如结合抗原、形成免疫复合物、补体的活化、激活效应细胞、半衰期、透过胎盘的能力等等。 IgG抗体由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链构成，中间由二硫键相连，为异四构体的糖蛋白。重链有四类，分别为γ1、γ2、γ3、γ4，由一个可变区（variable domain, VH）和三个恒定区（constant domains, CH）构成，分别为CH1、CH2、CH3。IgG轻链有两种，分别为κ或λ，分为可变区（VL）和恒定区（CL）。VL-VH及CL-CH1一起构成两个抗体结合臂（Fab arms, fragment antigen binding,Fab），负责和抗原结合。CH2、CH3区组成抗体结晶区（fragment crystallizable, Fc），负责效应功能。Fab和Fc之间由一个铰链区（hinge region）相连，位于CH1和CH2区之间。 IgG受体根据和IgG结合的亲和力不同分为高亲和力和低亲和力两类，高亲和力受体（high-affinity receptor FcγRI 或CD64）可以结合单分子的IgG，低亲和力受体有又有两种分别为 FcγRII即CD32和 FcγRIII即CD16， FcγRII有3种亚型，分别为 FcγRIIa、 FcγRIIb、FcγRIIc，FcγRIII有两种亚型，分别是FcγRIIIa和FcγRIIIb，低亲和力受体可以结合IgG免疫复合物。每种受体都可以和不同的4种亚型的IgG抗体结合，但亲和力不同。还有一个区分FcγRs的特性是起到活化还是抑制受体的功能，所有的FcγRs都是激活性受体，只有一种抑制性IgG受体，即FcγRIIb。 IgG4是IgG抗体家族中4个亚型里浓度最低的，占4-5%，但IgG4抗体CH2和CH3之间的铰链区结构特殊，只有12个氨基酸，Fab臂灵活性低，影响到和抗原的结合、免疫复合物的形成。CH2区结构的特殊性也限制了IgG4抗体和受体及补体的结合能力。因此，相比于其他的亚型IgG抗体，IgG4抗体效应力更弱，这也是IgG4抗体被作为治疗用抗体的依据。 IgG4抗体另一个独特的特性是Fab臂交换（Fab arm exchange,FAE），两个不同的IgG4抗体的Fab臂可以交换一半（一个重链和一个轻链），这样一个IgG4分子就具有了两种不同的特异性，即双特异性结构。IgG4发生FAE的结果是这种双特异性结构不能和抗原发生交联（crosslink），抑制了大分子免疫复合物的形成。此外，两个IgG4分子之间还可以通过Fc-Fc相互结合，致使IgG4沉积。最初在类风湿性关节炎患者体内被最先发现，其他一些自身免疫性疾病也发现此类现象，这些疾病称为IgG4相关性疾病。 Th2细胞因子IL-4和IL-13可以调节B细胞发生类别转换产生IgG4和IgE，其他细胞因子比如IL-10、VEGF、IL-12、IL-21在IL-4的存在下也可以产生IgG4，但不产生IgE。表达IgM的原始B细胞（native B cell）可以直接发生类别转换产生IgG4，也可能在免疫反应开始时先产生IgG3，再产生IgG1，负责清除抗原物质，随后产生IgG2，减少炎症水平，如果抗原长期或持续暴露，最后产生IgG4抗体。IgG4抗体因其和抗原结合的亲和力高可以和其他亚型的IgG竞争结合抗原，阻止IgG1和受体结合产生的炎症反应，同时活化唯一的抑制性IgG受体（FcγRIIb）。 正如前文所述，抗原长期暴露可以导致IgG4浓度升高，比如类风湿性关节炎及IgG4相关性疾病等。但是，IgG4升高还和免疫耐受有关，抗原暴露也可以导致特异性免疫耐受，比如脱敏治疗和养蜂人体内高水平特异性IgG4抗体。另外，高水平的IgG4抗体又和免疫逃避（immune escape）相关，比如蠕虫、丝虫等寄生虫感染和恶性肿瘤，高水平IgG4不利于黑色素瘤、胰腺癌、胃癌、大肠癌等恶性肿瘤的预后。 脱敏治疗和肿瘤患者体内，B细胞均产生高水平IgG4抗体，脱敏治疗引起的IgG4抗体可以减轻过敏症状，引起对过敏原的耐受，但肿瘤患者体内产生的IgG4却是有害的，不管是脱敏治疗还是恶性肿瘤，巨噬细胞应该均发挥重要作用。巨噬细胞根据体内微环境的不同表现出不同的表型（phenotypes），M1巨噬细胞为促炎类型，而M2巨噬细胞是抗炎类型。研究显示肿瘤患者体内M1巨噬细胞水平和患者存活时间正相关，而IgG4抗体有利于M2巨噬细胞的极化和增殖，不利于肿瘤预后。 脱敏治疗产生的IgG4被称为“抑制性抗体”，1）可以和IgE竞争高亲和力地结合过敏原，2）因其FAE导致的双特异性结构，不会发生交联，3）缺乏和促炎性补体结合的能力，4）和抑制性受体FcγRIIb的亲和力高，从而抑制了表达FcγRIIb的效应细胞和抗原提呈细胞，5）通过和IgE-CD23竞争结合过敏原，抑制了IgE-FAP。这五个方面共同作用，减轻了过敏原引起的炎症反应，导致免疫耐受。但是，恶性肿瘤引起的IgG4可能和不良的免疫耐受有关，肿瘤患者体内IgG4抗体浓度和调节性T细胞数量正相关，而和细胞毒性T淋巴细胞数量负相关，说明IgG4抗体参与到癌症免疫耐受机制中。 总之，IgG4具有两面性，有利于过敏性疾病，不利于恶性肿瘤。 Reference: Int J Mol Sci 2020,21,5017 JACI 2017,140,982-4 Mediators inflamm 2017,2017,9624760 |
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