IL-30于2002年被发现，分子质量约为28kDa，IL-30构成了IL-27的异二聚体细胞因子四α螺旋亚基，也被称为IL-27p28（文献1）。在人类和小鼠，IL-30通过非共价键与IL-27β亚基EBI3相互作用，形成生物活性的IL-27， 通过IL-27R激活发挥作用。IL-27有促进肿瘤和抗肿瘤的双重作用。当然，IL-30与EBI3是非共价键结合，IL-30可以解离，作为独立的细胞因子直接结合gp130，抑制其信号，拮抗IL-27抗肿瘤作用（文献3）。独立的IL-30主要是促进肿瘤的作用。此外IL-35和IL-27共用β亚基EBI3，而IL-35作为Breg分泌的重要细胞因子，其主要作用也是促进肿瘤生成转移。
IL-30/IL-27p28表达
髓系细胞，包括巨噬细胞、单核细胞、小胶质细胞和巨细胞等，被各种微生物和免疫刺激剂(TNF家族成员CD40和CD137，I型和I型II型IFNs）激活，是IL-30/IL-27p28的主要细胞来源，也可以由中性粒细胞、内皮和上皮细胞产生。IL-27R包含配体结合链IL-27Ra(WSX-1，TCCR)，(DC细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T、B和NK细胞上表达，细胞激活后上调)，以及信号转导链gp130（几乎所有细胞类型都表达）。多种癌细胞也表达IL-27R并对IL-27刺激产生应答，后者可以抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和入侵，并促进细胞凋亡的死亡，直接发挥抗肿瘤作用。IL-27与其受体结合可激活JAK-STAT信号通路和免疫调节功能。髓系细胞作为IL-27的来源和靶点，参与了其抗肿瘤和促肿瘤活性，这将取决于肿瘤的特定类型及髓系细胞功能。在人类非小细胞肺癌异种移植物模型中，IL-27下调了肿瘤干细胞和上皮间充质转移(EMT)相关基因的表达，也重新教育肿瘤内髓系细胞发挥抗肿瘤作用。IL-27促进人类单核细胞分化为巨噬细胞，并增强其促炎细胞因子的产生，如IL-6、TNF-a、MIP-1α和MIP-1β。IL-27也上调HLA-E，与CD94/NKG2A相互作用，抑制了NK细胞功能和IFN释放，反过来削弱了抗肿瘤免疫力。IL-27也可以上调穿孔素，促进NK细胞的细胞毒性，相反，它抑制了CD56 bright NK细胞亚群的活性。IL-27可以上调PD-L1/2，以及IDO的表达，抑制T细胞功能，诱导耗竭。此外还可以诱导CD4+T细胞产生IL-10和IL-17.IL-27可以通过促进Th1、Th2、Th17、Treg和Tr1细胞亚群产生IL-10，激活髓性细胞的抑制活性，进而抑制巨噬细胞和炎症细胞因子的产生。IL-27在先天免疫中的环境依赖性激活与抑制功能，并强调了它通过炎症细胞因子限制巨噬细胞激活，维持免疫稳态的作用。IL-27的活性和产生的结果，高度依赖于细胞类型、激活状态和微环境环境。
上图很清晰的标识了IL-30上调细胞因子（IL-1β，IL-6，IL-8等），趋化因子（CXCL1/2/10等），免疫检查点（PD-L1)，下调抑癌基因（PTEN等）。 IL-30/IL-27p28直接或通过上述二级细胞因子间接作用，实现癌症细胞和髓系抑制细胞的crosstalk, 且IL-30/IL-27p28促进癌症干细胞niches，从而促进肿瘤免疫逃逸和肿瘤进展。 喵评：虽然IL-30/IL-27p28在肿瘤微环境主要是促进肿瘤，中和是靶向治疗策略之一。但是因为IL-30/IL-27p28表达广泛，作为IL-27的α亚基，具有抗肿瘤活性。如何避免其抑制剂off-target毒性，在开发策略中需要考量，比如使用抗体前药技术，纳米药物递送系统等。 主要参考文献 Pflanz, S.; et al. IL-27, a heterodimeric cytokine composed of EBI3 and p28 protein, induces proliferation of naive CD4+ T cells. Immunity 2002, 16, 779–790. Emma Di Carlo，Decoding the Role of Interleukin-30 in the Crosstalk between Cancer and Myeloid Cells，Cells 2020, 9, 615 Stumhofer JS, Tait ED, Quinn WJ 3rd, Hosken N, Spudy B, Goenka R, et al. A role for IL-27p28 as an antagonist of gp130-mediated signaling. Nat. Immunol. (2010) 11:1119–26. doi: 10.1038/ni.1957 Kourko O, Seaver K, Odoardi N,Basta S and Gee K (2019) IL-27, IL-30, and IL-35: A Cytokine Triumvirate in Cancer. Front. Oncol. 9:969.doi: 10.3389/fonc.2019.00969
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