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随机对照试验与真实世界研究是验证药物有效性与安全性不可或缺的两大重要手段。受限于随机对照试验严苛的标准，真实世界研究可从多个方面推动临床实践中肿瘤患者的治疗决策，因而具有重要价值。【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授，就国际和国内CDK4/6抑制剂的真实世界研究进行分析，为CDK4/6抑制剂的临床应用提供参考。  复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 临床试验机构常务副主任 博士研究生导师 ESMO乳腺癌Faculty Member ABC5 panelist 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委 上海市化疗质控中心主任 中国研究型医院学会乳腺专委会副主委 中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长 上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委 国家食品药品监督管理局审评中心审评专家 目前担任International Journal of Biological Makers、Journal of Bone Oncology、中华乳腺病杂志、中国癌症杂志、临床肿瘤学杂志和中德临床肿瘤学杂志编委。目前已经发表论著200多篇，包括Lancet Oncol、Ann Oncol和JCO杂志等。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等专著，主持过国家自然科学基金面上项目和上海市科委项目等，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等奖项。 真实世界研究与随机对照试验互为补充，指导临床决策 胡夕春教授：随机对照试验是验证新疗法有效性和安全性的必要过程，投入巨大、入组标准和排除标准严苛，其研究结果可作为新药获批的依据。而真实世界研究是对于随机对照试验的进一步验证及拓展补充，以评价临床干预措施在实践中的真实获益、风险和治疗价值，综合考虑两者才能为患者做出最佳的治疗选择，因此真实世界研究是随机对照试验的有效补充，有助于指导临床决策。 真实世界研究一方面可评估某治疗方案的真实获益，另一方面对随机对照试验中排除的人群也能够提供额外的药物治疗信息。例如，在所有乳腺癌中男性乳腺癌发病罕见，因而无法开展随机对照试验，但通过回顾性真实世界研究发现，对于HR /HER2-晚期乳腺癌男性患者，使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗能够与女性患者有相同的临床获益，因此美国FDA通过真实世界研究数据批准了CDK4/6抑制剂哌柏西利用于HR /HER2-晚期乳腺癌男性患者的适应证。此外，伴有基础疾病的老年患者常不符合临床研究入组标准，HR /HER2-晚期乳腺癌老年患者使用CDK4/6抑制剂的疗效和安全性需要进一步验证，而通过真实世界研究数据分析可以发现老年患者使用CDK4/6抑制剂哌柏西利的耐受性良好，疗效与年轻乳腺癌患者一致。最后，对于部分尚未开展随机对照试验患者的用药信息，真实世界研究也具有重要的参考价值，如使用CDK4/6抑制剂进展后的HR /HER2-晚期乳腺癌患者再次使用其他CDK4/6抑制剂的跨线治疗价值如何，通过真实世界研究给出了相关证据，CDK4/6抑制剂的跨线治疗仍然有效。 总之，随机对照试验是新药获批的关键循证医学证据，而真实世界研究不仅从临床实践中评估新药的真实获益，还能进一步补充随机对照试验中未纳入人群或未开展相关随机对照试验人群的用药信息。综上所述，通过真实世界研究可以发现，在HR /HER2-晚期乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂哌柏西利的疗效优异、安全性良好，且对于一些特殊类型的患者具有与随机对照试验一致的临床获益。 从真实世界证据出发，再次证实CDK4/6抑制剂有效且安全 胡夕春教授：作为全球首款CDK4/6抑制剂，哌柏西利上市已久且临床治疗经验丰富，拥有大量的真实世界研究数据。哌柏西利 来曲唑在一线治疗OS的数据既往未有公布， 2019年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）首次报告的一项名为Flatiron的真实世界研究，评估了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑对比来曲唑单药的患者特征及疗效，并于2021年3月25日正式发表于Breast Cancer Reserch 杂志，这是业内影响因子较高的一本杂志。这项真实世界研究结果显示，与来曲唑单药相比，哌柏西利 来曲唑可显著延长患者的PFS和OS。其中，单药内分泌治疗的中位PFS只有11.9个月，而联合CDK4/6抑制剂中位PFS则可达到20.2个月，相对于单药内分泌治疗，CDK4/6抑制剂哌柏西利能够降低46%的疾病进展风险(HR=0.54；95%CI：0.46~0.65；P<0.0001)，这是一个巨大的进步！同时，中位OS数据显示，对照组为43.1个月，CDK4/6抑制剂联合治疗组中位OS尚未达到，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗可降低42%的死亡风险（HR=0.58；95% CI：0.46~0.73；P<0.0001），差异显著且具有统计学意义。另外，无论年龄、是否存在内脏转移或是否仅骨转移以及不同的ECOG评分，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑均有获益，这一真实世界研究数据与随机对照试验POLOMA-2、POLOMA-3等结果相一致。 该研究得以收录发表，主要是基于此项真实世界研究纳入了1430例患者，远远高于一般临床研究入组的患者数。通常临床研究入组人数达到六七百人已是高值，但在该真实世界研究中，CDK4/6抑制剂联合用药组的患者为772例，而单纯内分泌治疗组为658例。该研究的发表说明此项研究经过了同行评议得到了学术界的认可。作为首个发表的绝经后HR HER2-晚期乳腺癌一线治疗OS有显著获益的真实世界数据，为哌柏西利 来曲唑作为HR /HER2−晚期乳腺癌患者的一线治疗提供了额外的证据，进一步为哌柏西利在临床实践中的应用提供了有力支持，有助于临床医生针对异质人群和不同亚组患者进行治疗的决策。 关注中国真实世界研究数据，探索CDK4/6抑制剂在中国人群的治疗特点 胡夕春教授：CDK4/6抑制剂的中国真实世界研究数据与国外真实世界研究数据存在一定差异。就治疗线数而言，我国CDK4/6抑制剂的实际治疗线数更偏后，而国外多为一线治疗，造成上述结果的主要原因是经济因素，患者常常无法负担药物的治疗费用。但从现有结果来看，CDK4/6抑制剂在中国患者的一线治疗中与随机对照试验结果基本一致，即使是二、三线治疗的患者，CDK4/6抑制剂疗效依旧良好。 回顾复旦大学附属肿瘤医院开展的真实世界研究数据，该研究回顾性分析了2016年9月至2019年8月期间接受哌柏西利联合内分泌治疗的乳腺癌患者的疗效和安全性。在接受哌柏西利联合治疗的130例患者中，42例患者为一线治疗。结果显示，总体患者的疾病控制率（DCR）为77.4%，临床获益率（CBR）为63.4%，中位随访10.6个月后，中位PFS为9.2个月。该研究提示， 既往一线、二线未使用过CDK4/6抑制剂哌柏西利的患者，在后线使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗仍有一定效果，但其效果较一线治疗差。具体数据为，患者在一线治疗中使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，中位PFS可达到20多个月，而二线及三线以后则基本为8~9个月。通过此项真实世界研究分析，我们可以观察到本研究在纳入了一线至四线患者的情况下，中位PFS仍有9.2个月，这不失为一个非常不错的数据，同时使用CDK4/6抑制剂哌柏西利作为一线治疗的患者，疗效优于后线治疗的患者，因此推荐HR /HER2-晚期乳腺癌患者尽早使用CDK4/6抑制剂。 不良反应方面，在CDK4/6抑制剂全球临床研究的亚组分析中，东亚人群包括韩国、日本及中国人群在内，中性粒细胞减少的发生率要高于白种人，但中性粒细胞减少伴发热的患者却并不多。主要原因可能是CDK4/6抑制剂对胃肠道黏膜损伤较小，尤其是哌柏西利，使得肠道的细菌和毒素不易进入血液。在真实世界研究中，我们也同样发现真正发生中性粒细胞缺少伴发热的患者比例并不高。简而言之，中国人群的真实世界研究数据，不仅为CDK4/6抑制剂的有效性提供了数据，同时在安全性上也提供了一些具有参考性的建议。 排版编辑：Grace |
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