【原】安罗替尼联合PD-L1单抗治疗肉瘤 这个一期临床如何看待

腺泡肉瘤病友L：
北肿刘佳勇医生的安罗替尼联合TQB2450，治疗30名肉瘤，试验结果报告，其中12名腺泡肉瘤 ，一年时间的结果，应该怎么看？@华哥 @刘佳勇 

华哥点评解析：

@刘佳勇 刘佳勇主任提供的正大天晴临床1b试验结果 安罗+PD-L1i治疗晚期软组织肉瘤，我斗胆来点评一下，抛砖引玉，欢迎高手批评指正!

1、这是Ib临床，小样本，30例患者，12例腺泡，18例非腺泡（7滑膜、4平滑肌、5UPS、1纤维，1上皮）

ORR 36.7%，DCR83.3%

腺泡肉瘤单计：ORR 75%，DCR 100%

单就这数据看，不能完全确定PD-L1起效，但可确定安罗替尼起效了。因为PD1单用对STS，有效率太低，安罗单用，对STS有效率很高。

对比一下2019ASCO年会数据，安罗单药治STS的数据：

ORR从安罗单用的18.75% 提高到本次的36.7%，看似PD-L1i立了功，其实，更可能是因为患者肉瘤类型的影响， 也就是本次临床，腺泡肉瘤患者占比较高。

对安罗响应高的类型，占主流时，数据自然就会更好看。

2、这个临床对副作用的描述很清晰详细。可以反推出很多有用信息：

甲减自不必说，PD-L1i和安罗都会有。

免疫性心肌炎和糖尿病酮中毒，这两例患者，PD-L1i起效的概率很高，因为出现了免疫风暴效应。

气胸、腹泻和高甘油三酯血症，是安罗的主要副作用，需及时应对。

血乳酸脱氢酶LDH升高，有10%的受试者，这个可以详解一下，因为这里有值研究的学问和试验的改进点。

近年有很多文献资料指出：LDH水平升高，与肿瘤患者预后不良相关。

LDH的预后价值已被纳入肿瘤分期，不只是肉瘤，这是常识，按下不表。

LDH水平升高的患者，能从免疫检查点抑制剂ICI中受益较少。

在转移性黑色素瘤中，有著名的试验：

大约40%的患者LDH水平高于正常上限ULN，与正常LDH水平的患者相比，免疫治疗的客观反应率ORR分别为44.7%和37.8%，无进展PFS和总生存期OS也较短，分别为39%和28%。

其实，乳酸脱氢酶，是缺氧导致肿瘤糖酵解活性增强，以及肿瘤总负荷过大 肿瘤坏死的产物，LDH水平升高与肿瘤高负荷有关。

正是因为这个缺氧+糖酵解，令肿瘤的免疫应答下降。

提醒科普一下：

乳酸脱氢酶LDH，是糖代谢的主要参与者，催化丙酮酸的转化。

有氧时，正常细胞将丙酮酸运入线粒体，进入三羧酸(TCA)循环并降解为CO2 和H2O，产生NADH，在氧化磷酸化中再氧化，以ATP的形式产生能量，单个葡萄糖分子的代谢产生36个ATP分子。

缺氧时，丙酮酸通过LDH转化为乳酸，这种过程称为无氧糖酵解，只形成2分子的ATP。

在恶性肿瘤中，通常会出现葡萄糖代谢紊乱的转变，癌细胞主要通过糖酵解途径处理葡萄糖，肿瘤糖酵解活性的主要调节因子是转录因子缺氧诱导因子-1(HIF-1)。由于代谢转移，肿瘤对氧的依赖性较小。

因为LDH是一种胞浆酶，只有细胞膜破损时，才能进入血液，血清中LDH水平升高，是否能准确反映肿瘤LDH的表达水平，存一定的疑惑，需深入研究。

大肿瘤，高肿瘤负荷的患者，LDH水平更高，因为肿瘤坏死，才令血清LDH升高，而肿瘤坏死，主要是因为血液供应不足，营养和氧气缺乏所造成。

肿瘤缺氧和坏死，会刺激血管生成，比如血管内皮生长因子VEGF的狂增。所以，抗血管类靶向药，适时运用，短期可以增敏PD1i或PD-L1i，长期使用，可能反而压制免疫响应。

另外，LDH水平升高，是肿瘤糖酵解活性增强和缺氧导致肿瘤坏死的产物。那么，在糖酵解活性增强的肿瘤中，无论是有氧糖酵解还是缺氧时的无氧糖酵解，免疫细胞功能可能会受到葡萄糖剥夺，以及肿瘤酸度的影响。

缺氧本身或低氧调节因子，在具有高糖酵解活性的肿瘤中的过表达，也影响抗肿瘤免疫效果。

效应T细胞的功能，高度依赖于有氧糖酵解，缺氧条件下，葡萄糖被肿瘤剥夺，效应T细胞功能下降厉害，而Treg糖酵解产生的能量依赖性较小，仍然不减。

缺氧时，肿瘤细胞的缺氧糠酵解，产生大量乳酸，肿瘤微环境明显酸化，PH值急降，效应T细胞功能进一步受限，而且乳酸据说能增加浸润髓样抑制细胞MDSCs，进一步抑制T细胞活性。

此外，乳酸还将具有促炎表型的肿瘤相关巨噬细胞TAMS，极化为M2巨噬细胞。

缺氧，还能上调肿瘤细胞中HIF-1a高表达，诱导肿瘤细胞和免疫细胞CD39和CD73高表达，增加ATP转化为腺苷的酶，抑制T细胞功能。

从上述原理中，可以看到：

检查点抑制剂PD1或PD-L1的有效率提高，需要利用LDH的作用机制，联合糖酵解抑制剂，抗酸干预（小苏打的使用？），VEGF抑制剂，和细胞还原。

安罗替尼联合PD-L1，只是其中的VEGF抑制剂，这一个自变量的应对，完全不足。

还有，手术局部减瘤，可以降低肿瘤总负荷，肿瘤高负荷缺氧坏死机会下降，LDH自然下降。

所以，注射PD1单抗之前，尽量局部减瘤，降低肿瘤总负荷。

还有一个试验NCT02968303：

晚期转移性恶黑患者，注射伊匹单抗（与PD1一样，也是ICI疗法）之前，先降低LDH，用的是BRAF和MEK抑制剂，降低BRAF突变（恶黑中普遍有这突变）的黑色素瘤的糠酵解活性，便LDH水平正常化。

74%患者能在8周里LDH正常化。然后再注射免疫检查点抑制剂，疗效明显提高。

以上说这么多，三个关键点：

1、安罗替尼并不是PD1i或PD-L1i上佳的增敏剂，因为除了VEGF抑制，显然还不足够，还缺糖酵解抑制，抗酸干预等等措施

2、安罗替尼作为VEGF抗血管抑制剂，短期可能有利于PD1i和PD-L1i，但不能用长了，容易起反作用，增敏变成了压制。

安罗单用，是一天12mg，吃两周停一周，与PD1i联用，需要寻找恰当的剂量和时长，甚至用药频率。

3、这种临床试验的深入思考，会联想到很多，药前局部手术减瘤、瘤注可能比系统用药更合适、PD1的单一增敏可能不足够。。。。

关于抗酸增敏免疫响应，在癌症之王“胰腺癌”的最新治疗方案中，得到较好验证：

近年美欧治疗胰腺癌，开始倾向先预处理CAFs，这样后续药物（化疗或免疫针PD1或靶向药等）容易到达病灶，且浓度达到有效值。

比如，先以热消融配合PARPi，下调MYC表达，然后mTORi就非常敏感，当然这既有合成致死原理，也有CAFs效应

比如，先以PEGPH20，靶向透明质酸，降低肿瘤压力。血管更容易输送 氧气、化疗药物或免疫细胞后，疗效大增。

这里有 预处理纤维胶质的目的，也有抗酸处理。

还有今年1月15日，Arcus的成果：

CD73抑制剂AB680，预处理后，赛帕利单抗AB122联合 紫杉醇+吉西，就在胰腺癌中，实现ORR41%，PR88%的惊人成果。

改善肿瘤微环境TME，提高主药物对肿瘤的渗透到达能力，克服TME里的缺氧、pH值过低，间充质胶质障碍等等，令免疫响应大增。

抛砖引玉，供大家参考。