《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》（2019）解读

导语

近期，中国首部《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》（2019）发布。这一指南有哪些特色？诊断和治疗方案有何推荐？靶向治疗和免疫治疗具体推荐方案如何？本报邀请北京积水潭医院牛晓辉教授、中山大学附属肿瘤医院张星教授以及华中科技大学同济医学院附属协和医院陈静教授多方面解读了该指南，内容整理如下。

牛晓辉教授采访实录

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今年首次发布的《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》（2019）主要有哪些要点和特色？

牛晓辉教授：

与CSCO发布的其他恶性肿瘤指南不同，软组织肉瘤是唯一的一个中胚层来源的肿瘤。软组织肉瘤是以肢体的软组织包块为特点，往往这些患者会在普通外科就诊，甚至在皮肤科或骨科就诊。大多数医生对这些肿瘤的知识并不丰富，所以很多患者在首次就诊中，在没有病理学诊断情况下就做了非计划手术。非计划手术带来的后果就是肿瘤复发，出现复发后转移率会明显增加。这种情况在国内外发生相当普遍，不仅威胁患者的肢体健康，还会危及患者生命。关于患者首次就诊如何诊断和治疗，以及患者出现了转移和复发如何治疗，在中国几乎是一个空白。CSCO肉瘤专家委员会基于这种情况，制定了这一指南，这对以后的相关医疗工作会带来指导性的意义。

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近年来，随着精准医学的介入，靶向治疗和免疫治疗在多个瘤种的临床应用研究越来越多。您如何看待这些新型治疗手段在软组织肉瘤中的应用前景？

牛晓辉教授：

对于软组织肉瘤的治疗方案，目前已经看到靶向治疗短期生存获益，PFS明显提高，但是由于开展时间较短还未观察到长期生存获益，期待以后的结果。

免疫治疗在中国方兴未艾。这种情况下，免疫治疗能够如何起作用？已经有一些临床试验在开展，还需要等待时间验证。目前对于入组患者的观察，使我们看到靶向治疗和免疫治疗在软组织肉瘤治疗中的一些可期待的前景。总而言之，对于进展期，我们称之为转移后再进展的患者，或者复发后再进展的患者，现在仍然没有一个明确具有生存获益的治疗方案。

所有的治疗还在研究中，除了临床试验外，我们还期待对于机制上的研究，尤其是治疗机制。现在无论是小分子TKI还是PD-1抑制剂的应用，更多的是基于临床试验，更加深入的在分子水平机制的研究并不多，希望这方面的研究能够得到资金上的支持，促进科学家和临床医生对这方面进行研究，使晚期软组织肉瘤患者能够得到较长的生存期。

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目前靶向治疗和免疫治疗在软组织肉瘤中有哪些值得关注的研究进展？2019年《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》对于靶向治疗和免疫治疗的应用具体如何推荐？

张星教授：

软组织肉瘤具有多种组织学亚型，不同亚型遗传特点不同，因此诊断和治疗也不尽相同。相对于化疗，靶向治疗和免疫治疗副作用较小，患者应用后生存质量得到改善，可以提供更多的治疗选择。

其中，靶向治疗方面，基于PALETTE研究结果，FDA批准培唑帕尼用于晚期或不能手术的除脂肪肉瘤外的软组织肉瘤的二线治疗。安罗替尼是我国自主研发的药物，通过靶向多个信号通路而抑制肿瘤新生血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡。2018年ASCO会议公布的IIB期研究结果显示，与对照组相比，安罗替尼延长PFS 4.8个月。其他还有瑞戈非尼（II期研究证实可延长PFS）、阿帕替尼（临床试验进行中）以及拉罗替尼（FDA已批准上市，用于NTRK融合患者）。

免疫治疗方面，SARC028研究证实，对于软组织肉瘤患者，PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗可获得18%的客观缓解率。 而对于抗PD-1单抗联合CTLA-4单抗的临床试验也正在进行中。

2019年《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》中，培唑帕尼和瑞戈非尼推荐用于除脂肪肉瘤外的晚期或不可切除软组织肉瘤的二线治疗；安罗替尼推荐于晚期或不可切除的软组织肉瘤的二线治疗；伊马替尼则被推荐用于治疗隆突性皮肤纤维肉瘤。另外，CDK4/6抑制剂哌柏西利获推荐用于腹膜后的高分化和去分化脂肪肉瘤患者，mTOR抑制剂西罗莫司或者依维莫司可用于治疗恶性血管周上皮样细胞瘤（PEComa）。

陈静教授：

对于软组织肉瘤患者，靶向治疗一般用于晚期不可切除患者的二线治疗选择，部分化疗不敏感患者，可用于一线治疗。另外，靶向药物均为口服药，药物副反应较小，患者耐受性较好。很多晚期软组织肉瘤患者已经不能治愈，治疗目的是延长生存期改善生活质量，需要长期服药，口服药使用方便，副作用小，具有独特优势，患者依从性较好，可以长期服用。最后，靶向治疗针对特定的基因突变和基因融合，可实现肿瘤的精准治疗，对于部分罕见的特定软组织肉瘤是一种选择。

关于靶向药物的获批情况，2012年FDA批准培唑帕尼用于已接受化疗的进展期软组织肉瘤患者的治疗，是目前唯一获批用于软组织肉瘤的靶向药，但其中并不包括胃肠道间质瘤和脂肪肉瘤。2018年安罗替尼获批上市，用于NSCLC的三线治疗，目前已递交软组织肉瘤二线治疗适应证申请。

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新版指南中，安罗替尼在晚期或不可切除软组织肉瘤二线治疗获得III级推荐，在腺泡状软组织肉瘤一线治疗获得II级推荐，是基于怎样的循证依据？这对临床应用有哪些启示？

张星教授：

2018年ASCO会议上发布的安罗替尼IIB期临床研究结果显示，与对照组相比，安罗替尼在软组织肉瘤中能显著延长PFS（6.27个月 vs 1.47个月，p<0.0001）。尽管安罗替尼在软组织肉瘤特别是某些亚型的临床研究中显示出较好的疗效，但在中国尚没有获得适应证批准，故降级为III级推荐。而对于腺泡状软组织肉瘤，该亚型患者对化疗不敏感，临床上缺乏疗效良好的药物，而应用安罗替尼效果显著，PFS延长15个月（18.23个月 vs 3个月）。因此，安罗替尼获得II级推荐。鉴于此，这类患者有了更多的选择，而且安罗替尼与化疗相比副作用更少，患者生活质量将得到良好改善，希望安罗替尼可在中国获批相关适应证，并且该适应证能纳入医保，使患者多一个药物选择的同时减轻经济负担。

陈静教授：

本次指南是CSCO第一版软组织肉瘤指南，最大的特点是纳入了中国本土研究的数据，而安罗替尼是一个非常突出的代表，既往NCCN指南只纳入了FDA批准的培唑帕尼，其他的推荐包括索拉非尼和瑞戈非尼，但没有中国的药品。本次指南针对安罗替尼的推荐对临床有三大启示：1）对于一线化疗失败的患者，二线治疗时有了更多的选择，这类患者应用安罗替尼具有非常好的疗效；2）腺泡状软组织肉瘤对化疗不敏感，安罗替尼具有显著的抗血管生成作用，可作为一线治疗；3）肉瘤具有很多亚型，相关研究结果显示，滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤以及腺泡状软组织肉瘤患者应用安罗替尼疗效最显著，尤其是对于培唑帕尼疗效不佳的脂肪肉瘤患者，安罗替尼具有一定疗效。

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据悉，安罗替尼在软组织肉瘤的主要病理亚型中都进行了积极探索，并积极探索一线、联合、新辅助、辅助治疗等细分治疗领域，未来可能会陆续拓宽适应证，您对此如何看待？请结合临床的角度展望一下安罗替尼未来的研究方向？

张星教授：

抗血管生成药物可以使肿瘤缩小，增加抗原释放，改善肿瘤免疫微环境，与免疫治疗联合可能会取得更好的疗效。比如，安罗替尼和抗PD-1抗体或抗CTLA-4抗体的联合即是这样一种组合，可能可以起到相互促进的作用，当然其疗效需要临床试验探索。

另外，安罗替尼单药或与化疗联合在新辅助、辅助和一线治疗等多项临床试验正在进行中，期待会取得良好的临床疗效，未来能拓宽适应证，以造福更多患者。

编辑整理 | 中国医学论坛报  方睿