Cell Met | Omega-3脂肪酸延缓肿瘤机制

我们通常所说的“好脂肪酸”或多不饱和脂肪酸 (PUFA) 对人类健康至关重要，被认为是健康饮食计划的重要组成部分。其中，omega-3 (n-3) PUFA、DHA（二十二碳六烯酸）对大脑功能、视力和炎症现象的调节至关重要。DHA 还与癌症发病率的降低有关，鲁汶大学 (UCLouvain) 的一个多学科研究小组现已确定了一种称为铁死亡的生化机制，它允许DHA和其它相关的脂肪酸减缓肿瘤的发展。

他们对小鼠的研究表明，与富含单不饱和脂肪酸的饮食相比，给予富含n-3长链多不饱和脂肪酸的饮食能显著延缓小鼠肿瘤的生长。由教授Olivier Feron博士领导的团队在《Cell Metabolism》上发表了他们的研究“Peroxidation of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids in the acidic tumor environment leads to ferroptosis-mediated anticancer effects”。他们得出结论：“这些数据指出，膳食多不饱和脂肪酸作为一种选择性的辅助抗肿瘤方式，可以有效地补充药理学方法。”

这组作者解释说，在过去十年中，已经广泛研究了不同的营养素是否以及如何促进癌细胞的生物合成、生物能量和抗氧化需求。科学家们现在也越来越多地关注饮食是否会通过改变肿瘤细胞获取和利用营养物质的途径来影响癌症的进展，无论是通过限制获取营养物质，还是补充特定的营养物质。膳食中的 omega-3 多不饱和脂肪酸因其潜在的抗癌作用而特别受到关注。“在荷瘤小鼠中使用多不饱和脂肪酸的结果确实很有希望。”该团队继续说道。然而，他们指出，“潜在益处的临床验证仍处于起步阶段……”。解释迄今为止进行的研究也可能令人困惑，因为研究方案可能使用不同的多不饱和脂肪酸，用量不同，给药途径也不同。

2016年，专门从事肿瘤学研究的Feron的UCLouvain团队发现，肿瘤内酸性微环境（酸中毒）中的细胞会用脂质代替葡萄糖作为能量来源以进行繁殖。与UCLouvain的Cyril Corbet博士合作，Feron在2020年证明，这些相同的细胞是最具攻击性的，并且获得了离开原发肿瘤产生转移的能力。与此同时，UCLouvain生物工程学院的教授Yvan Larondelle博士（他的团队正在开发改进的膳食脂肪源）向Feron建议，在博士生Emeline Dierge领导的一个研究项目中，他们结合自己的技能来评估肿瘤细胞在不同脂肪酸存在下的行为。

研究小组的研究结果显示，这些酸中毒的肿瘤细胞的反应方式截然相反，这取决于它们吸收的脂肪酸。研究人员解释说：“我们很快发现，某些脂肪酸会刺激肿瘤细胞，而另一些则会杀死它们。”特别是，他们发现，DHA确实会毒害这些癌细胞。

在他们的研究中，UCLouvain的研究人员使用了一种叫做球体的3D肿瘤细胞培养系统。在存在DHA的情况下，球体首先生长，然后内爆。他们写道：“我们发现，n-3和n-6多不饱和脂肪酸（PUFA）都能诱导2D生长的酸适应癌细胞和3D肿瘤球体的酸性区域内的细胞死亡。喂食富含DHA的饮食的荷瘤小鼠的肿瘤发展也比传统饮食的小鼠慢得多。我们在小鼠身上记录到，与富含多不饱和脂肪酸的饮食相比，富含n-3 LC多不饱和脂肪酸的饮食导致肿瘤生长显著延迟。”

研究小组的分析表明，DHA通过一种称为铁死亡的现象作用于肿瘤细胞，铁死亡是一种与某些脂肪酸过氧化有关的细胞死亡类型。细胞中不饱和脂肪酸的含量越高，它们被氧化的风险就越大。正常情况下，在肿瘤内的酸性隔室中，细胞将这些脂肪酸储存在脂滴中，脂滴是一种保护脂肪酸免受氧化的束。但在存在大量DHA的情况下，肿瘤细胞不堪重负，无法储存DHA，DHA被氧化从而导致细胞死亡。

通过使用一种阻止脂滴形成的脂质代谢抑制剂，研究人员能够观察到这种现象被进一步放大，这进一步证实了所确定的机制是抑制肿瘤的原因。“总而言之，这些数据表明，饮食中的LC-PUFA是一种辅助手段，可以利用酸中毒诱导的肿瘤铁死亡。从机制上讲，我们提供的证据表明，铁死亡是一种铁依赖性、非凋亡性的细胞死亡形式，与氧化脂质相关，当酸性癌细胞无法缓冲增强的多不饱和脂肪酸摄取，并使自身暴露于过氧化作用的有害影响时，铁死亡会被促进。”研究小组总结道。

重要的是，他们指出，这项研究还提供了证据，证明利用DGAT抑制剂的联合给药，肿瘤中需要多少具有生物活性的n-3lc-PUFA可能会减少。“与富含单不饱和脂肪酸的饮食相比，富含 n-3 长链PUFA的饮食显著延缓了小鼠肿瘤的生长，而DGATi或铁死亡诱导剂的使用进一步增强了这种效应。”

总体研究结果可能为新的联合治疗方法打开大门。“肿瘤酸中毒与疾病进展之间已经确立的联系，包括通过增加侵袭性、耐药性和免疫逃逸，使得膳食n-3 LC-PUFA补充剂成为一个特别相关的策略。”作者建议道。

他们进一步指出，对于成年人来说，“建议每天至少摄入250毫克的DHA。但是研究表明，我们的饮食平均每天仅提供50至100毫克。这远远低于推荐的最低摄入量。”