 强生和阿斯利康基于重组腺病毒的新冠疫苗，诺华、吉利德和BMS的CAR-T细胞疗法，以及诺华的全球最贵基因疗法，这些已上市的生物制品均已声名赫赫。虽然在技术分类上大相径庭，但是它们都被同一种生产要素联系在一起，那就是——病毒载体。这些产品上市给患者带来了福音，然而美中不足的是，对于病毒载体的需求已经成为限制市场的瓶颈。 千亿美元广阔市场 2017年，FDA批准首个体内基因疗法Luxturna，该疗法通过腺相关病毒(AAV)将RPE65基因递送到视网膜，使患者生成正常功能的蛋白来改善视力。2017年，FDA还陆续批准了全球首款和第二款CAR-T细胞疗法。三款重磅产品的上市，使2017年成为细胞和基因疗法的元年。此后，基因疗法的发展步伐加快，拓展至细胞疗法、基因疗法及核酸疗法，用于治疗癌症、病毒感染、遗传性疾病等。 根据Evaluate Pharma数据，全球细胞疗法、基因疗法及核酸疗法的市场规模将以65%的年复合增长率，从2017年的13亿美元迅速增至2024年的437亿美元。 图1. 2017~2024全球细胞、基因和核酸治疗产品增长趋势 来源：Evaluate Pharma，中康产业资本研究中心 病毒载体是基因工程改造后的病毒，包括腺相关病毒(AAV)、慢病毒(LV)、腺病毒(AdV)和逆转录病毒(RV)等，用于递送基因疗法、基因修饰的细胞疗法，以及某些疫苗。在全球已获批的新冠疫苗中，强生、阿斯利康、康希诺生物、俄罗斯加马利亚研究所的4款疫苗都属于病毒载体疫苗。在全球新冠疫情局地恶化，隐约呈现第三波疫情的局面下，新冠疫苗仍然供不应求。基因疗法加上新冠疫苗的市场规模估计超过千亿美元，而病毒载体则成为这个巨大市场的瓶颈。 图2. 病毒载体基因疗法示意图 来源：美国国家医学图书馆，中康产业资本研究中心 病毒载体产能焦虑 虽然细胞和基因疗法的发展扬鞭跃马，迅速跨过临床阶段并触达市场，然而作为其生产要素的病毒载体却步履蹒跚，其制造技术相比单抗可能滞后1~2代。据统计，1989-2017年间71.7%的细胞和基因疗法项目均采用病毒载体。由于制造方法未能跟上细胞和基因疗法的发展步伐，病毒载体的短缺已经成为行业发展的瓶颈。对于生物制药工业，单克隆抗体的生产迅速变得更加标准化，并且部分实现了自动化。然而，病毒载体的生产却没有这些可喜的变革。目前来看，产能紧张、生产效率低下，以及对复杂、专门设施的需求都是造成病毒载体短缺的原因。 目前，全球已有超过20款细胞和基因疗法上市。在美国、欧洲和日本，有14款基因疗法、基因修饰细胞疗法和重组载体疫苗获批上市，但是仅14款产品就已经使这些成熟医药市场对病毒载体产能深感焦虑。FDA前局长Scott Gottlieb曾在2019年初预测，基于现有研发管线和临床研发成功率的评估，FDA到2025年每年将批准10~20款细胞和基因疗法。如果按照病毒载体生产的现有发展节奏，未来面对嗷嗷待哺的需求，病毒载体的瓶颈效应将更加强烈。 图3. 截至2019年5月全球获批的细胞、基因及核酸疗法 来源：Shahryari A, etal. Front Genet. 2019，中康产业资本研究中心 当前对病毒载体供应链更紧迫的压力源于对新冠疫苗的需求，虽然辉瑞和强生的mRNA疫苗已经投放市场，但是如果要满足全球范围内更多国家的接种需求，基于病毒载体的疫苗是必不可少的。相比mRNA疫苗，病毒载体疫苗生产成本更低、更容易生产且更容易运输。全球范围内已获批并投入使用的病毒载体疫苗除了上文提到的强生Ad26疫苗、阿斯利康的AZD-1222，还有俄罗斯的卫星五号(Sputnik V)、康希诺的克威莎®(Ad5-nCoV)。 解决之道 据统计，为制造出足够的病毒载体来满足近期的需求，每年将需要30~60亿升的生物反应器产能。目前，全球病毒载体产能不到上述数据的1%。那么，这个巨大的未满足需求要怎样解决呢？ 解决病毒载体的短缺需要双管齐下，首先最直接的解决方法是加大投资力度、扩大生产规模。全球主要的CDMO公司如康泰伦特(Catalent)、赛默飞(Thermo Fisher)和龙沙(Lonza)，以及大型药企如强生、阿斯利康、BMS、吉利德和诺华都纷纷在病毒载体生产领域积极布局，既有自主投资设施，也有并购交易。 以赛默飞为例，这家CDMO在2019年首次涉足基因治疗，当时它以17亿美元的价格收购了病毒载体生产商Brammer Bio。2021年1月，赛默飞斥资8.8亿美元收购了Novasep的病毒载体制造部门Henogen。在此之前，Novasep在2020年11月与阿斯利康签订了一项多年协议，参与大规模生产用于新冠疫苗的腺病毒载体。 跨国药企如吉利德和赛诺菲也已经开始行动。2019年7月，吉利德旗下专注细胞疗法的凯特制药(Kite Pharma)规划了占地67000平方英尺的场地设施，大量生产用于CAR-T疗法(如自主产品Yescarta)的病毒载体。在那之前，凯特制药一直依赖承包商。 2019年10月，在基因疗法领域落后于同行的赛诺菲表示，将改造法国的一家疫苗工厂，以开展基于载体的基因治疗。2021年2月，赛诺菲与德国Sirion公司签署合作协议，开发新的改良组织选择性腺相关病毒(AAV)载体，以提供更好、更安全的基因疗法。 图表4. GMP病毒载体生产流程(点击放大)  来源：和元生物官网，中康产业资本研究中心 需要注意的是，仅仅简单的扩建产能是不够的，病毒载体制造行业需要大力提高生产效率，而实现这一目标需要专业领域的创新突破。生物制药公司和CDMO/CMO已经在努力升级病毒载体生产流程。上游和下游都亟需改进，特别是缺少上游阶段(细胞生长的阶段)。改进的形式可能会是更好的细胞系、悬浮培养和更大的规模。 此外，FDA生物制品评价与研究中心(CBER)主任Peter Marks曾表示支持标准化病毒载体平台。许多专家希望看到的是引入生物制药企业与CDMO/CMO公司可以部署的标准化平台，这将有效缩短研发时间，并且可以使承包商更容易在不同产品之间切换。 中国概况 早在2003年，深圳赛百诺就上市了全球首个基因疗法今又生®，整合了人肿瘤抑制基因p53的重组5型腺病毒，但因为市场接受度、专利等因素未能充分打开市场。2005年，俞德超博士发明的溶瘤病毒安柯瑞®(重组人5型腺病毒)，由上海医药申报获批上市，成为全球第二款溶瘤病毒产品，但是因为疗效及适宜人群较少等原因也未能实现较好的销售额。总的来说，中国在基于病毒载体的基因疗法方面起了个大早，然而在商业化方面遭遇重重困难。 在今又生®和安柯瑞®之后，十余年间中国再无细胞和基因疗法获批，直到2021年6月22日，复星凯特引进吉列德旗下Kite Pharma(凯特制药)的CAR-T细胞疗法益基利仑赛注射液获批。然而，细胞和基因疗法高昂生产成本带来的高价成为拓展中国市场的最大障碍，而广覆盖的国家医保对价格极高创新药品的覆盖目前无能为力。 中国目前唯一基于病毒载体的大量在售产品为新冠疫苗克威莎®，康希诺生物针对该疫苗建立了占地约15000平米的产生基地，采用具有自主知识产权的腺病毒载体技术平台，具有快速制备病毒载体疫苗的能力，未来将实现5~7亿剂的年产能。 |
|
|
