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校对：王宇，李新 人口老龄化是我们社会面临的最严重的挑战之一。尽管寿命增长，但其实人们并没有生活的更好。据报道，人一生中大约有16%～20%的时间是处于晚年的疾病状态。老年人处于病弱的状态越长，出现各种不良健康状况的风险便越大，包括生活质量降低、残疾、住院甚至死亡。预计到2060年，全世界65岁以上者比例将会从18%增加到28%；80岁以上者将从5%增加到12%。这与医学和公共卫生事业的进步、生活方式的改变以及教育水平的提升有关。不同的生理系统衰老的表现也不同，骨骼肌在衰老时变化尤为激烈，且年纪越大，退化越严重。因此，老年人患残疾的风险很大。除此之外，衰弱也极为常见。全球65岁以上人群衰弱的加权患病率在11%左右。它对医疗服务的成本有明显的影响。来自德国、法国和西班牙的近期研究显示，基于衰弱（前衰弱和衰弱）和护理环境（社区或医院）的差别，老年人的护理成本平均每人每年增加1500～5000欧元不等，给社会带来了沉重的经济负担。研究表明，65岁以上衰弱的老年人与同年龄段的健康老年人相比，他们的肌肉数量和肌肉质量更低，体脂率更高。因此，探索与肌肉骨骼系统相关的衰弱变化并制定科学合理的运动方案，是近年来的研究热点。近期，来自西班牙巴伦西亚大学的 Gomez-Cabrera 教授团队在《运动医学与健康科学（英文）》（Sports Medicineand Health Science, SMHS）上发表的研究中，回顾了探讨肌肉系统和神经系统中衰老相关生理学变化的历史文献。该研究小组总结了衰老过程中的肌肉质量和力量的变化，并将其与毛细血管数量下降、分布方式变化，肌肉氧化能力降低，以及肌肉中蛋白质合成的改变联系起来。该文章的亮点在于利用衰弱动物的模型测量衰老指数，同时也强调将训练作为干预手段，延缓甚至逆转衰弱的重要性。尽管衰弱的生物学理论目前尚无定论，本研究通过建立动物模型弥补了临床前研究和临床研究的差距。 （1）衰弱的定义与判定标准 2019年，肌少症被定义为一种骨骼肌疾病（肌肉衰竭），是在整个生命中不断积累的肌肉退行性变化。肌少症的诊断代码为ICD-10-MC。肌少症的主要决定因素是在低的肌肉质量和数量基础上，肌肉力量的下降。因此，肌肉力量被视为诊断肌少症和预测其不良影响的重要因素。肌肉力量测定需要伴有低的肌肉质量和数量的检测，以确认肌少症的诊断。因此，可以根据机能测试确定疾病的严重程度，如简易机体功能评估法（Short Physical Performance Battery, SPPB）、计时起走测试（Timed-up-and-go test，TUG）和或400m行走。虽然肌少症会导致老年衰弱综合征，但应该将两者区分开。肌少症是一种疾病，但是衰弱是一种广泛的、复杂的、多层面的老年综合征，不止强调身体，也强调认知和社会层面。尽管对虚弱的一致定义存在争议，但最近的文献认为衰弱是一种与衰老有关的生理系统逐渐衰退状态，会导致内在能力下降并极易受到压力，增加了出现各种不良健康事件的风险，比如生活质量低下、残疾、住院以及最终死亡。内在能力被认为是一个人所有生理和心理能力的结合，它包括心理、认知和功能方面。 除此之外，Fried's研究小组也归纳出衰弱的表现，包括：步行速度减慢（利用身高体重修正的切点分数评估步速）；虚弱（同性别和体成分下握力水平低）；耐力和能量不足（自我疲劳的报告）；体力活动少（每周每位受试者自我报告的千卡量）以及每年无意识的体重减轻。普遍认为，以上因素中衰弱者至少存在3分。如果得分为2分以上，则认为是前衰弱，如果得分在1分或1分以下，则说明身体处于稳健状态。Fried评分是目前评价衰弱最常用的工具，此外也有其他方法可用于评价衰弱。（2）衰老过程中骨骼肌系统的生理变化 一生中肌肉质量和力量变化很大，成年期（40岁左右）达到峰值，50岁以后肌肉质量以每年1-2%速度下降，腿部肌肉力量以每年1.5-5%速度下降（如图1）。在老年人中观察到的力量下降是肌肉萎缩和肌肉细胞中收缩组织百分比改变的结果。肌肉品质，即单位体积肌肉所产生的力，也随着年龄的增长而减少。在细胞水平上，研究人员指出，随着年龄的增长，肌浆网的改变是导致肌力下降的原因。 
其次，在衰老过程中，机体有氧能力的降低与毛细血管下降和肌肉线粒体的减少都有关。骨骼肌线粒体功能障碍导致的氧化能力降低与肌少症的发病机制有关，因而也与虚弱的发展有关。文献中争论的另一个重要方面是神经系统衰老和骨骼肌衰老之间的关系。研究表明，随着年龄的增长，脊髓中的α运动神经元数量会下降，轴突也随之退化。而除了运动单位增龄性的形态学变化外，研究人员还表明，它们的活化率也会随着年龄的增长而降低或改变。此外，随着年龄的增长，较大的轴突纤维髓鞘减少，影响了周围神经的传导，所以老年人的行动较为缓慢。蛋白质合成速率的降低与衰老相关的肌肉质量减少有关。在衰老过程中，即使有高蛋白饮食或体育锻炼等刺激，合成代谢反应也会退化。这其中涉及mTORC1复合体的作用、三个支链氨基酸（BCAAs）的可用性、S6K1蛋白缺乏磷酸化等等因素。（3）衰弱的动物模型 人们对衰弱的关注与日俱增，并出现了一些实验动物模型，包括小鼠和大鼠。最近，我们的研究小组开发了一种新的基于人类虚弱表型的小鼠虚弱评分（“Valencia Score”）。在一项纵向研究中，通过对17至28个月大的小鼠评估，确定了5个评估标准：无意识的体重减轻；耐力差；缓慢；羸弱和动作协调性低。利用“Valencia Score”我们发现，在实验动物中，体力活动不足是虚弱的一种模型，因为久坐的动物随着年龄的增长会变得虚弱，而终身自发的运动则显著地延迟了虚弱的发生。我们的结果表明，通过使用“Valencia Score”，可以鉴别出过早老化的表型，即使在成年动物中也是如此。这为开展衰弱的预防性长期干预提供了可能性。此外，我们还发现，成年晚期、成熟期和老年期小鼠的个体衰弱得分是其寿命的相关预测因子。C. Arc-Chagnaud, F. Millan, A. Salvador-Pascual, A. G. Correas, G. Olaso-Gonzalez, A. De la Rosa, A. Carretero, M. C. Gomez-Cabrera, J. Viña. Reversal of age-associated frailty by controlled physical exercise: The pre-clinical and clinical evidences [J]. Sports Medicine and Health Science, 2019, 1(1) : 33-39.
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