黄春洋博士：胆汁酸与原发性胆汁性胆管炎

南方菩提 2021-06-28

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“自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照^®-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，黄春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简评专家以北京佑安医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。

专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。

本期“自身免疫性肝病”专栏，我们特别邀请首都医科大学附属北京佑安医院黄春洋博士对胆汁酸与原发性胆汁性胆管炎进行梳理，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。

原发性胆汁性胆管炎（primarybiliary cholangitis,PBC）为慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病，好发于中年女性，以汇管区胆管非化脓性炎症和肝内小叶间胆管破坏为典型病理组织学特点，终末期可进展为肝硬化。目前认为PBC为遗传背景结合环境因素共同作用，诱导机体免疫失衡，导致肝内胆管损伤。PBC患者胆汁酸水平发生变化，胆汁酸代谢相关的关键蛋白也相应发生改变，胆汁酸衍生物又是其有效治疗药物，胆汁酸代谢在PBC的发生发展过程发挥重要的作用。

PBC患者胆汁淤积的本质和表现

1.1 临床表现

以瘙痒、乏力、黄疸、骨病等临床症状为主，与胆汁淤积表现相关的症状还有脂溶性维生素的缺乏、高脂血症等，随着病情的进展而日益加重。

1.2 生物化学指标

临床上以碱性磷酸酶（ALP）和（或）γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）和胆红素等淤胆指标升高为主。

1.3 病理改变

病理改变为肝内<100μm的小胆管的非化脓性破坏性炎症，导致小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化，最终可发展为肝硬化。

胆汁酸合成和作用

2.1 胆汁酸合成和肝肠循环

胆汁酸是胆固醇在肝细胞内经过一系列酶促反应转化而来，首先胆固醇在肝细胞内经过羟化形成游离胆汁酸（胆酸、鹅脱氧胆酸），再与甘氨酸或牛磺酸结合形成结合胆汁酸，游离和结合胆汁酸称为初级胆汁酸。初级胆汁酸经胆道排入肠道后，在小肠末端和大肠经过肠道菌群水解、脱羟后形成次级胆汁酸（脱氧胆酸、石胆酸），在通过肠道重吸收经门脉回到肝脏，在肝脏羟化后形成结合胆汁酸排到胆道，完成肠肝循环。

2.2 胆汁酸生理作用

胆汁酸促进胆汁流形成，促进肠道营养吸收，协助胆汁分泌脂质、毒性代谢物和异生物质，也是信号分子和代谢调节剂，参与正常机体生理代谢。

胆汁酸合成

胆汁酸肝肠循环

胆汁酸的作用与其浓度存在相关性，胆汁酸浓度过高是有细胞毒性的，细胞凋亡被认为是轻度胆汁淤积的主要机制。浓度为15-25μmol/L的胆汁酸起信号分子的作用；50-200μmol/L会引起细胞凋亡；200–2000μmol/L以及2000μmol/L以上胆汁酸可作为洗涤剂。因此，一旦胆汁酸稳态和正常肠肝循环被打破，在肝细胞中积累超过其生理浓度范围，可引起肝细胞炎症和氧化应激，导致肝毒性、胆汁纤维化和肝硬化。

胆汁酸与PBC

3.1 PBC患者胆汁酸成分发生改变

PBC患者血清总胆汁酸的水平较健康人升高，而且与PBC患者病理分期呈正相关趋势。PBC患者不同血清胆汁酸成分并非同比例升高，表现为初级胆汁酸占比升高，以结合胆汁酸（甘胆酸、牛磺胆酸、甘脱氧胆酸钠）比例升高为主，游离胆汁酸（胆酸、脱氧胆酸）比例下降；次级胆汁酸（脱氧胆酸、石胆酸）呈下降趋势；整体表现为水溶性胆汁酸比例升高，这可能是PBC患者胆汁酸代谢的负反馈保护性机制。虽然PBC患者血清水溶性/脂溶性胆汁酸比例升高具有保护性，但总体水平的升高是主要的损伤因素。

PBC患者粪便中总胆汁酸水平与血清总胆汁酸变化不同，未表现出明显增高，但也表现出成分比例改变，初级胆汁酸比例升高，次级胆汁酸比例下降。

3.2 PBC患者肝脏中胆汁酸转运蛋白表达异常

胆汁酸作为信号分子，可直接激活三种核受体，分别是法尼醇X受体（FXR）、孕烷X受体（PXR）和维生素D受体（VDR），被相应的胆汁酸激活发挥作用，进一步影响胆汁酸合成的关键酶CYP7A1和代谢泵（BSEP、MDR2/3等）。近年也发现一些新的受体（G蛋白偶联受体[TGR5]，鞘氨醇-1-磷酸受体2[S1P1]等）参与到胆汁酸的代谢过程中。早期PBC患者可表现为MDR2的mRNA水平上调，晚期又恢复正常，BSEP蛋白及mRNA水平升高；PBC患者也可表现为MDR2表达位置的改变，由肝细胞胆管侧膜上回撤至肝细胞内。

胆汁酸、受体和相应的信号通路形成一个代谢网络，影响胆汁酸的代谢，PBC患者胆汁酸代谢网络中的关键蛋白出现紊乱，通过调整其关键蛋白作用或可成为PBC治疗方法。

胆汁酸摄取和分泌泵

3.3 “胆汁酸治疗”

“胆汁酸治疗”是目前各国指南推荐的PBC治疗的主要策略。目前熊去氧胆酸（UDCA）是被国际指南均推荐用于治疗PBC的首选药物。其主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性胆酸诱导的细胞毒作用及细胞凋亡，因而保护胆管细胞和肝细胞。UDCA疗效取决于其在胆汁池中的浓度。PBC患者经过UDCA治疗后，血清中总胆汁酸的水平明显升高，应用6个月后UDCA比例达到峰值，占总胆汁酸水平50%左右，其后UDCA比例不在明显增加。PBC患者的病理分期不影响其治疗6月后血清UDCA占比：1期56%；2期52%；3期53%；4期67%。UDCA治疗6月后，血清胆汁酸比例也发生变化，初级胆汁酸（胆酸、鹅去氧胆酸）水平呈下降趋势，次级胆汁酸中脱氧胆酸水平无明显变化，而石胆酸水平呈升高趋势。

奥贝胆酸（OCA）又名６-乙基鹅去氧胆酸，是人体初级胆汁酸鹅去氧胆酸类似物，能与胆汁酸受体法尼醇X受体（FXR）选择性结合，激活FXR的活性为鹅去氧胆酸的100倍左右。FXR主要分布于肝脏和小肠，与OCA结合后促进成纤维细胞生长因子19（FGF-19）和小分子异源二聚体伴侣（SHP）的表达，二者均可下调胆汁酸合成限速酶胆固醇7-α-羟化酶（CYP7A1）的合成，进而抑制胆汁酸的合成。FXR的激活还能增加毛细胆管膜上胆盐输出泵（BSEP）的数量，使胆汁酸的分泌增加，减少胆汁在肝脏的淤积。因此OCA能通过激活FXR调节胆汁酸代谢，减少胆酸合成，并促进其分泌，起到治疗胆汁淤积的功能。但也有研究提示OCA可引起肝损伤，所致肝脏相关不良反应与药物剂量密切相关。

临床研究正在评估ASBT抑制剂作为胆汁淤积的新型药物治疗方法。ASBT抑制剂SC435能够减小胆汁酸池，影响胆汁磷脂酰胆碱和胆汁酸的比例, 可以抑制PSC的进程。

总之，PBC患者发生胆汁淤积，可表现为总胆汁酸的水平升高，以血清中结合胆汁酸升高为主，预示了反馈性保护机制；同时因胆汁淤积的发生，可引起与胆汁酸代谢相关的转运蛋白发生变化；胆汁酸衍生物可通过改变胆汁酸池的变化以及与胆汁酸代谢性相关酶，起到治疗效果。因此，胆汁酸在PBC疾病进展及治疗中发挥了重要作用。

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