非酒精性脂肪肝（NAFLD，俗称脂肪肝）是最常见的慢性肝脏疾病，是指少喝酒或不喝酒的人的肝脏中积聚过多脂肪的一组疾病，约有25%的成年人深受影响。NAFLD 最常见的形式为脂肪肝，在脂肪肝中，脂肪积聚在肝细胞中。部分 NAFLD 患者可发展成非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。在 NASH 中，脂肪堆积与肝细胞炎症和不同程度的疤痕有关，可能导致严重的肝脏瘢痕形成和肝硬化。当肝脏受到严重损害时就会发生肝硬化，并且肝细胞逐渐被疤痕组织取代，导致肝脏无法正常工作，一些发展为肝硬化的患者最终可能需要进行肝移植。由于其高患病率，非酒精性脂肪肝现在是全世界与肝脏有关的死亡率中增长最快的原因，并已成为导致终末期肝病、原发性肝癌和肝移植的重要原因。近年来，随着对于该疾病的深度研究，越来越多证据表明NAFLD除了会导致终末期肝病、原发性肝癌，它还具有全身性影响，与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和某些类型的肝外恶性肿瘤有关。近期，发表在The Lancet Gastroenterology & Hepatology上的一篇综述详细阐述了NAFLD是一种多系统疾病的流行病学证据，背后的病理生理学机制，以及肝外并发症的诊断和管理。The Lancet Gastroenterology & Hepatology
DOI:10.1016/S2468-1253(21)00020-0 该研究中，16项观察性研究、纳入约3.4万人（其中36%患有NAFLD）、平均随访近7年的一项荟萃分析表明，相较于非NAFLD人群，NAFLD患者心血管疾病（包括致死和非致死性）风险升高64%，而且NAFLD病情越严重，心血管事件发生率越高。包含33项研究、覆盖超过50万个体（其中30.8%患有NAFLD）、平均随访近5年的一项荟萃分析表明，NAFLD患者得2型糖尿病的风险是非NAFLD人群的2.19倍；在肝纤维化严重程度增加的NAFLD患者中，这种风险更高，达到3.42倍。覆盖不同国家超过120万人的大型荟萃分析表明，在中位时间为9.7年的随访期间，NAFLD患者的慢性肾病（≥3期，定义为eGFR<60mL/min/1.73m²）风险是非NAFLD人群的1.43倍，在晚期纤维化NAFLD患者中，这种长期风险更是高达2.90倍。对约9.1万接受结肠镜筛查的无症状成人（主要是亚裔）的数据荟萃分析发现，NAFLD患者结直肠腺瘤患病风险增加28%-61%，结直肠癌患病风险增加56%-204%，结直肠腺瘤或结直肠癌新发风险分别增加42%和208%。这种风险升高，与NAFLD患者的年龄、性别、吸烟状况、体重指数和2型糖尿病或代谢综合征无关。此外，50%以上的NAFLD患者发生代谢综合征，因此，这可能增加合并疾病的风险，如2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病，这些疾病都有相似的心脏代谢风险因素。对于NAFLD患者而言，肝脏本身的健康状况是2型糖尿病和心血管疾病（以及潜在的慢性肾病）的独立危险因素；而在代谢综合征中，肝脏也起着关键作用，包括对致动脉粥样硬化的血脂异常、血压升高、血糖异常、2型糖尿病和向心性肥胖等的影响。
事实上，早在2017年，韩国首尔蔚山大学牙山医学中心团队就曾在《肝脏病学杂志》报告过，NAFLD与代谢综合征（即胰岛素抵抗和糖尿病）和易患心血管疾病有关。当时，研究人员发现NAFLD和肝细胞癌（HCC）存在联系，而且还与肝外的癌症（包括结直肠癌和乳腺癌）有关。这项回顾性研究评估了2004年9月至2005年12月期间接受健康检查的近26，000名韩国人的记录，在检查一年内没有癌症诊断，平均随访7.5年。数据显示，该研究中有8，721（33.6％）的个体被诊断为NAFLD，该组的癌症发病率比非NAFLD组高32％。一旦调整了人口统计学和代谢因素的数据，特定癌症的重大风险就显现出来了。具体而言，NAFLD患者发生HCC的可能性是16.73倍，发展为结肠直肠癌的可能性是正常男性的2倍，而发展为乳腺癌的可能性几乎是正常女性的2倍。 DOI:10.1016/j.jhep.2017.09.012研究数据还显示，两项肝纤维化指标，NAFLD纤维化评分（NFS）和FIB-4评分的高分也与所有癌症，特别是HCC的高风险相关。高NFS分数显示风险增加87％，高FIB-4分数增加风险74％。这些分数特别是作为癌症和HCC的预测指标。NAFLD与其他疾病风险增加，那么有什么方法预防吗？今年5月，同样是发表在Hepatology杂志上的一项研究，来自美国杜克大学的研究人员发现，血糖控制能够预测NAFLD/NASH中肝细胞气球样变和肝纤维化的严重程度，因此优化血糖控制可能是改变与NASH相关的纤维化进展风险的一种手段。该研究利用杜克NAFLD临床数据库，检查了经活检证明的NAFLD/NASH（n=713）患者，以及肝损伤与通过糖化血红蛋白（HbA1c）测定的血糖控制的关联。研究结果发现，较高的平均糖化血红蛋白与更高分级的肝脂肪变性和肝细胞气球样变、而非肝小叶炎症有关。平均糖化血红蛋白每增加1%，肝纤维化分级增加的几率就会增加15%（OR 1.15）。与良好的血糖控制相比，中度控制与肝细胞气球样变（OR 1.74）和肝纤维化（OR 4.59）的严重程度增加呈显著相关。平均HbA1c与更严重肝纤维化分期风险之间的剂量反应关系那除了血糖控制，在日常生活中，我们怎样预防NAFLD的进一步恶化呢？由于2型糖尿病、肥胖等代谢综合征严重影响NAFLD进展，而肥胖又可以影响2型糖尿病发生。为此，首先就是控制体重。有研究表明，体重减轻10％或更多，可以在90％患者中改善NASH，在45％患者中减轻肝纤维化。而且，体重减轻还可改善NAFLD及其所有相关的心脏代谢合并疾病，从而有助于预防心血管和恶性肿瘤的风险。但目前尚不推荐将减肥手术用于NAFLD相关肝癌的预防。药物方面，目前的多项研究及meta分析都认为，使用二甲双胍能使肝癌风险降低约50%，但NAFLD相关癌症的研究证据尚不明确。因此，暂时不推荐使用二甲双胍预防NALFD肝癌。同时，阿司匹林与他汀类药物的抗炎、抗血管生成及减缓肝纤维化作用得到了认可。但仍需要进一步研究确定最大的获益人群。综上，NAFLD患者应将减肥、戒烟、戒酒作为首要的预防措施，我们要防患于未然，从源头上阻断脂肪肝的引起的全身系统并发症。
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