2022美国非酒精性脂肪性肝病相关指南和共识简介

上海交通大学医学院附属新华医院 陈梦绮 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病最常见的病因，影响全球25%的人口。尽管当前NAFLD患病率仍在不断增高，但公众对该病的认知有限，仅5%的NAFLD患者知道自己患病。12%-14%以上的NAFLD患者为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，25%左右的NASH患者可发展为进展期肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。在美国，NASH已成为HCC的首要病因和肝脏移植的第二大适应症。NAFLD与代谢心血管危险因素互为因果，肥胖和2型糖尿病（T2DM）患者NASH及其相关肝纤维化发病风险增加2 - 3倍。此外，NAFLD还是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的独立危险因素，冠心病和脑卒中是NAFLD患者死亡的首要原因，肥胖、胰岛素抵抗、T2DM、高血压、血脂异常进一步增加NAFLD患者心血管疾病风险。

2022年，美国肝脏疾病研究协会分别与美国临床内分泌协会、美国心脏协会联合制定并发表“基于初级保健和内分泌科医生的非酒精性脂肪性肝病诊断和治疗临床实践指南”（ Endocr Pract. 2022; 28(5):528-562.）以及“非酒精性脂肪性肝病与心血管疾病风险的科学声明”（ Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022; 42(6):e168-e185.）。^1,2本文介绍这两份指南和共识的基于循证医学的临床实践建议。

 一、NAFLD的诊断¹

1.哪些NAFLD患者是临床显著肝纤维化(F2-F4)和肝硬化的高风险人群?

临床医生应将有肥胖和/或代谢综合征组分，糖尿病前期或T2DM，以及影像学检查发现的脂肪肝和/或血液转氨酶水平持续升高6个月的成人视为“高风险”人群，这些高危人群需要筛查NAFLD和进展期肝纤维化。接受减肥手术的患者应评估有无NASH及其严重程度，并考虑在在减肥手术时肝活检组织学检查（肝活检），术前评估提示存在中或高风险临床显著肝纤维化（F2-F4）者必须做肝活检。

2.哪些血液学检测(诊断套餐和特定生物标志物)能可以用于诊断NAFLD患者临床显著肝纤维化(F2-F4)?

临床医生应使用肝纤维化预测工具评估NAFLD患者临床显著肝纤维化风险，首选的无创评估工具是基于4因子的纤维化指数 (FIB-4)。对于FIB-4指数中度或高度增加的“高危”人群，建议酌情通过振动控制瞬时弹性成像（FibroScan）检测肝脏硬度(LSM)或增强肝纤维化（ELF）试验进一步评估肝纤维化。

3.哪些影像学检查能用于诊断NAFLD患者临床显著肝纤维化(F2-F4)风险?

临床医生评估NAFLD患者肝纤维化程度，应通过肝脏瞬时弹性成像检测LSM，以发现进展期慢性肝病和预测肝脏相关结局。其他可供选择的影像学方法有剪切波弹性成像（未被充分验证）和/或磁共振弹性成像，后者成本高和可及性差，现仅用于某些特殊情况下。

4.糖尿病患者是否都需要筛查NAFLD相关临床显著肝纤维化?

对于T2DM 患者，即使肝酶水平正常，临床医生也应考虑使用FIB-4指数筛查临床显著肝纤维化(F2-F4)。对于1型糖尿病(T1DM)患者，只有合并肥胖、代谢综合征组分、血液转氨酶升高(>30 U/L)或影像学发现脂肪肝时，临床医生才考虑使用FIB-4指数筛查NAFLD相关临床显著肝纤维化(F2-F4)。临床医生应通过FIB-4指数、LSM和/或ELF试验，对有代谢心血管危险因素和/或血液转氨酶升高(>30 U/L)的T2DM或T1DM患者，进行肝纤维化风险分层。

5.哪些NAFLD患者应该转诊至消化内科或肝病科治疗?

对于血液转氨酶（ALT或AST）水平持续升高和/或影像学诊断的脂肪肝患者，如果存在中风险(FIB-4为1.3-2.67，LSM为8 -12 kPa，或ELF试验为7.7-9.8)或高风险(FIB-4>2.67，LSM> 12 kPa，或ELF试验>9.8)临床显著肝纤维化就应转诊给消化内科或肝病科医生，进一步作血液学和影像学检查甚至肝活检。有腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张、肝脏合成功能障碍等晚期慢性肝病表现的NAFLD患者也应及时请消化内科和肝病专科进一步诊治。

6.哪些儿童和青少年应该筛查NAFLD及其合并症?

患有肥胖症或T2DM，但没有T1DM的任何年龄儿童和青少年都应通过血清ALT筛查NAFLD。多囊卵巢综合征的青春期女孩亦可通过血清ALT筛查NAFLD。对于空腹血糖>100 mg/mL或糖化血红蛋白(A1c)介于5.7%-6.4%之间（糖尿病前期）的NAFLD儿童和青少年，建议使用口服糖耐量试验筛查糖耐量异常或T2DM。

7.哪些检测方法可用于诊断儿童NAFLD?

NAFLD的高危儿童须常规检测血清转氨酶。儿童可根据超声波或磁共振-质子密度脂肪分数等影像学检查或肝活检诊断NAFLD，同时需要排除威尔逊病、线粒体疾病和药物等其他原因引起的脂肪肝。目前用于成人晚期肝纤维化诊断的肝纤维化预测工具和特有的生物标志物不能应用于儿童，因为它们不准确或需进一步验证。

二、NAFLD治疗¹

1.成人NAFLD患者应如何治疗代谢心血管危险因素及其并发症?

临床医生必须根据现有的相关指南，规范治疗NAFLD患者并存的肥胖症、代谢综合征、糖尿病前期/糖尿病、血脂异常、高血压和心血管疾病。

2.成人NAFLD患者应该如何改变生活方式(饮食干预和锻炼)?

临床医生应建议病态肥胖和NAFLD患者通过改变生活方式以减少至少5%的体重，最好减重10%及以上。根据个体化风险评估，体重减轻越多越有利于代谢心血管和肝脏疾病的康复。应该建议患者进行增强体质和改善代谢和心脏健康的体育活动，需要制定一个有规划的减肥方案，尽可能根据患者的生活方式和喜好量身定做减肥方案。临床医生必须建议NAFLD患者调整饮食结构，通过限制饱和脂肪、淀粉和添加糖等减少常量营养素含量以引起能量负平衡，并采用地中海饮食等更健康的饮食模式。

3.哪些药物已被证实对NAFLD或NASH相关肝脏及代谢和心血管疾病有效?

吡格列酮和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂被推荐用于T2DM和肝活检证实的NASH患者的治疗。当基于血液转氨酶升高和无创检查高度怀疑存在NASH时，临床医生必须考虑使用吡格列酮和/或GLP-1受体激动剂治疗T2DM。为了T2DM和NAFLD患者的代谢和心脏获益，临床医生必须考虑GLP-1 受体激动剂、吡格列酮或钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT-2)抑制剂治疗糖尿病。然而，没有证据表明SGLT-2抑制剂对NASH的治疗有益。由于缺乏疗效证据，不建议使用二甲双胍、阿卡波糖、二肽基肽酶IV抑制剂和胰岛素治疗NASH(对肝脏炎症坏死无改善作用)，但可根据临床需要继续用于NAFLD或NASH患者T2DM的治疗。无糖尿病的NASH患者可以考虑使用维生素E治疗，但目前没有足够证据推荐其治疗合并T2DM或晚期肝纤维化的NASH患者。由于缺乏临床疗效的有力证据，目前不推荐其他药物用于治疗NASH。

4.哪些减肥药物已被证明对成人NAFLD或NASH相关肝脏及代谢和心血管疾病治疗有益?

对于减肥目标为减重5%以上且最好10%以上（体重减轻越多，肝脏组织学以及心脏和代谢获益越大）合并肥胖的NAFLD或NASH患者，临床医生应推荐减肥药物作为生活方式干预的辅助治疗，因为仅通过改变生活方式难以有效实现这一减肥目标。临床医生必须考虑减肥药物(首选西莫鲁肽2.4 mg/wk或利拉鲁肽3 mg/d)治疗作为体质量指数（BMI）>27 kg/m²的NAFLD或NASH患者生活方式干预的辅助治疗，以促进代谢心血管健康，防治T2DM、心血管疾病以及肥胖的其他并发症。

5.减肥手术对成人NAFLD或NASH相关肝脏和代谢心血管疾病有什么影响?

对于BMI>35 kg/m²(亚洲人群>32.5 kg/m²)的NAFLD，特别是合并T2DM的患者，临床医生应考虑将减肥手术作为治疗NAFLD和改善心脏代谢健康的措施之一。对于BMI介于30-34.9 kg/m² (亚洲人群27.5-32.4 kg/m²)的NAFLD患者，也可考虑减肥手术治疗。对于合并代偿期肝硬化的NASH患者，临床医生需谨慎推荐减肥手术治疗，应高度个体化且在经验丰富的医院进行。由于证据有限和潜在的危害，不建议减肥手术用于失代偿期肝硬化患者。由于证据不足，暂不建议给NAFLD患者做内镜下减肥和代谢手术以及应用经口咽下装置减重。

6.儿童NAFLD如何选择生活方式干预、药物或手术治疗，内分泌疾病治疗药物对儿童NAFLD有什么治疗效果?

临床医生应建议NAFLD患儿改变生活方式，一线治疗措施包括节制饮食，减少热量和糖的摄入以及增加体育锻炼，从而增强体质。临床医生可以考虑应用GLP-1受体激动剂治疗肥胖和T2DM儿童，这对儿童NAFLD也有好处。

三、NAFLD与心血管疾病风险的关键信息²

NAFLD很常见，全球25%的成人患有NAFLD，其发病率随着肥胖和代谢综合征发病率的上升而增高。大多数NAFLD患者尚未确诊。血清转氨酶（AST和ALT）的测定由于敏感性和特异性较差，不能用于诊断NAFLD和NASH。即使在NASH患者中，AST和ALT水平也可以正常。肝活检是诊断NAFLD和NASH的金标准，但手术费用高、有创、可能有并发症。FibroScan作为非侵入性诊断技术可用于脂肪肝和纤维化的评估，但至今仍未广泛应用。大多数NAFLD患者不会并发NASH、肝硬化或HCC，但确有部分NAFLD患者肝病确实会进展。仅根据临床表现很难确定哪些患者会有肝病进展，影像学检查(可能结合肝活检)对于监测肝病的严重程度和进展至关重要。常规超声检查可以诊断脂肪肝，但不能量化其程度，因敏感性欠佳也不能排除脂肪肝。NAFLD与胰岛素抵抗关系密切，可以伴有或不伴有糖尿病、肥胖(尤其是内脏性肥胖)、代谢综合征、至动脉硬化性血脂异常(高甘油三酯血症、游离脂肪酸增加、高密度脂蛋白胆固醇下降、小而密低密度脂蛋白胆固醇增高)。遗传因素(单基因或多基因)调节NAFLD的发生及其肝病进展风险。NASH是终末期肝病越来越常见的病因,也是动脉硬化性心血管疾病风险增加的危险因素和重要标志，NAFLD、NASH与动脉硬化性心血管疾病享有许多共同的危险因素。NAFLD患者动脉硬化性心血管疾病风险增加的原因部分归于并存的代谢心血管危险因素，但NAFLD的存在较具有相同代谢心血管危险因素但没有NAFLD的个体动脉硬化性心血管疾病风险增加。NAFLD被认为会增加代谢心血管危险因素患者心血管疾病风险。

改变生活方式是治疗NAFLD的关键措施，需要节制饮食、增加体育活动、减轻体重，强烈建议患者不要饮酒。体重减轻5%至10%可以使大多数NAFLD患者的肝脂肪变逆转，并可稳定或减轻NASH，但5%以上的减重目标往往难以实现。改善胰岛素的敏感性，降低血糖和降低血液甘油三酯是额外的治疗目标。GLP-1激动剂对NAFLD有一定程度的改善作用，与患者血糖降低、体重减轻和主要不良心血管事件风险下降有关。目前研发中的针对NAFLD发病机制各个步骤的新型实验性药物对NAFLD的疗效多不理想，药物的毒副作用也是某些药物研发的限制因素。关于NAFLD的信息手册可用于患者的健康教育。

总之，NAFLD及其相关代谢心血管疾病的防治必须采取多学科诊断模式。³内分泌科医生和初级保健医生在早期发现NAFLD和预防肝硬化及其合并症方面具有得天独厚的条件。NAFLD的筛查应包括应用FIB-4指数评估患者肝纤维化风险，将患者初步分为晚期肝纤维化或肝硬化的低、中或高风险人群，再通过血液生物标志物和/或肝脏影像学检查进一步评估，并及时将高危人群转诊给肝病专家。NAFLD患者如果超重或肥胖，需要通过改变生活方式减肥，以改善心脏和代谢健康，这对降低心血管疾病风险至关重要。NAFLD的治疗应考虑是否要用减肥药物辅助治疗，GLP-1受体激动剂和减肥手术已证实对NASH有益。吡格列酮和GLP-1受体激动剂等降血糖药物，应该优先用于合并NASH的T2DM患者，对于合并中或高风险肝硬化的NAFLD患者尤其需要加强治疗。NAFLD患者还应通过相关药物有效控制高血压和动脉硬化性血脂异常等心血管危险因素。此外，儿童青少年NAFLD的流行趋势和危害亦日益加重，当前需要加强儿童NAFLD的无创诊断和有效防治的研究。

本文摘自：陈梦绮,范建高.美国非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗临床实践指南简介.实用肝脏病杂志, 2022;25(5):S16-S18.