建议12:对脂肪性肝病患者,应进行肥胖和过量饮酒危害健康方面的宣传教育,以纠正不良生活方式;超重/肥胖者需减轻体质量特别是减少腰围并防止体质量反弹,过量饮酒者需戒酒或显著减少饮酒量并防治戒断综合征。多饮茶水和咖啡可能有助于代谢紊乱及脂肪性肝病的防治。
建议13:合并超重和/或肥胖的脂肪性肝病患者应控制膳食热卡总量,建议每日减少2 090~4 180 kJ(500~1 000 kcal)能量饮食,采用低能量的平衡饮食,也可采用限能量代餐或间隙性断食疗法,旨在半年内体质量下降 5%~10%。建议 NAFLD患者膳食定量,宜低糖低脂的平衡膳食,不用或减少含糖饮料,减少饱和脂肪(动物脂肪和棕榈油等)和反式脂肪(油炸食品)的摄入,增加膳食纤维(豆类、全谷物类、蔬菜和水果等)含量。极低能量饮食治疗肥胖症需在临床营养师指导下进行。合并营养不良的脂肪性肝病患者,需在临床营养师指导下保证能量和氮质正平衡,并补充维生素和微量元素[9-10]。NAFLD/NASH患者应戒酒或避免过量饮酒。
建议14:采用中等量有氧运动(如骑自行车、快速步行、游泳、跳舞等),每周4次以上,累计时间150~250 min,运动后靶心率>170 -年龄。每周最好进行 2~3次轻或中度阻力性肌肉运动(举哑铃、俯卧撑、弹力带等),以获得更大程度的代谢改善。应强调饮食和运动治疗相结合。FPG > 14 mmol/L、血糖波动较大、有糖尿病急性代谢并发症以及心肾等器官严重并发症者不宜剧烈运动[11]。
建议15:已经达到短期体质量减轻目标的肥胖相关脂肪性肝病患者,应该实施长期(≥1年)体质量逐渐下降和维持计划。建议患者每月随访1次,鼓励持续监测体质量(每周或更频繁),持续减少膳食热量,参加高水平的体力活动(200~300 min/周)。如果改变生活方式6~12个月体质量未能降低 5%以上,建议谨慎选用奥利司他、二甲双胍等药物辅助减肥和防治糖尿病。
建议16:合并空腹血糖受损/糖耐量异常/T2DM的脂肪性肝病患者,建议使用二甲双胍和吡格列酮等胰岛素增敏剂防治糖尿病,血糖控制未达标者建议内分泌科会诊或转诊,肾功能不全、肝功能不全、合并严重感染以及需使用碘化造影剂和过量饮酒时,应谨慎使用或暂停二甲双胍治疗;有心力衰竭、血清ALT > 2.5×ULN 或出现黄疸,以及严重骨质疏松和骨折病史的患者,应禁用吡格列酮[12]。暂不推荐胰岛素增敏剂用于无糖代谢异常NASH患者肝损伤和肝纤维化的治疗。胰升糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂可以改善NAFLD 患者肝脏脂肪含量及炎症,适合用于肥胖伴T2DM的NAFLD患者[13]。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂治疗NAFLD/NASH尚处于临床试验阶段。
建议17:NAFLD患者为心脑血管疾病(CVD)患病高风险及病死人群,因此所有NAFLD患者都应积极防治CVD的危险因素。改变生活方式3~6个月以上,血清低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)仍> 4.14 mmol/L时,建议使用他汀类药物使LDL-C至少降低30%~50%,以减少CVD的发生[14]。没有证据显示NAFLD/NASH患者使用他汀类药物易发生严重的药物性肝损伤。他汀类药物使用过程中经常出现的无症状性、孤立性血清ALT升高,即使不减量或停药,肝酶亦可恢复正常[15]。治疗过程中血清ALT≥5×ULN或出现胆红素升高或凝血酶原时间(PT)延长应及时停药,密切观察并给予保肝药物治疗。尽管他汀类药物可以用于NASH肝硬化患者,但应避免用于Child-Pugh分级C级的患者。治疗期间出现肌肉不适或无力以及排褐色尿时,应及时检测肌酸激酶(CK)。血清CK ≥5×ULN或疑似横纹肌溶解症时,应立即停用他汀类药物。Omega-3脂肪酸和贝特类药物主要用于高TG血症或以TG升高为主的混合型高脂血症的治疗,血清TG > 5.6 mmol/L时推荐用贝特类药物降脂治疗。至今尚无证据显示调脂药物对NAFLD和NASH患者的肝损伤有治疗作用。
建议18:评估其他心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及临床疾病的初诊高血压病患者,低危、中危患者在生活方式干预数周后血压仍≥140/90 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)时考虑降血压药物治疗,而高危、极高危患者则立即使用降血压药物治疗。根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病合理选用钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、利尿剂、β受体阻滞剂,或上述药物组成的固定配比复方制剂。ARB可以安全用于NAFLD和NASH患者高血压病的治疗。合并脂肪性肝硬化的高血压患者,建议应用非选择性β受体阻滞剂兼顾降低动脉血压和门静脉压力。普通的高血压病患者,应将血压降至140/90 mmHg以下;65~79岁的老年人初步降压目标是< 150/90 mmHg,如能耐受则可进一步降至140/90 mmHg以下;≥80岁的老年人应降至150/90 mmHg以下;伴有肾脏疾病(有蛋白尿者)、糖尿病患者,可以将血压降至130/80 mmHg以下。推荐< 140/90 mmHg作为合并冠心病的高血压病患者的降压目标,如能耐受,可降至< 130/80 mmHg;脑卒中后的高血压病患者血压目标为< 140/90 mmHg[16]。
建议19:改变生活方式和应用针对代谢、心血管危险因素的药物通常难以使脂肪性肝炎和肝纤维化逆转。NASH特别是合并显著肝纤维化的患者需要应用保肝抗炎药物保护肝细胞、抗氧化、抗炎和抗肝纤维化。至今尚无有效药物可推荐用于NASH患者预防肝硬化和肝细胞癌。
建议20:来自美国的临床试验显示,维生素E(α-生育酚) 800 IU/d(534 mg/d)口服2年可以降低NASH患者肝酶水平,改善部分非糖尿病NASH患者肝脂肪变、炎症、气球样变程度,被欧美国家和日本指南推荐用于治疗不伴糖尿病的NASH患者[17]。由于维生素E800 IU/d剂量超过我国药典规定,一项450 IU/d(300 mg/d)维生素E治疗NASH的随机双盲安慰剂对照多中心临床试验正在我国进行(ClinicalTrials.gov ID:NCT02962297)[18]。另有一项小檗碱(黄连素)治疗NASH的随机双盲对照临床试验正在进行中(ClinicalTrials.gov ID: NCT03198572)。但在临床处方维生素E和小檗碱前需要与患者充分的沟通。
建议21:保肝抗炎药物作为辅助治疗主要用于以下情况:(1)经肝活组织检查确诊的NASH患者;(2)临床特征、实验室指标改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和/或进展性肝纤维化的NAFLD患者,例如血清转氨酶水平持续增高、肝脏弹性值明显增加,尤其合并MetS和T2DM时;(3)拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者,或基础治疗过程中出现肝酶增高者;(4)合并药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病。建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格,合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、双环醇、甘草酸制剂等中西药物,疗程12个月以上,不建议多种抗炎保肝药物的联合应用。
建议22:目前尚无足够证据推荐代谢手术治疗NASH。对于严重肥胖患者及肝移植术后NASH复发的患者可以考虑代谢手术。代谢手术也可考虑用于严重的肥胖或减肥治疗失败的受体及合并肝纤维化的NASH供体[19]。