【原】FDA：非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎伴肝纤维化药物临床研究指导意见 （征求意见稿）

美国卫生与公共服务部食品药品监督管理局药品审评和研究中心

非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴肝纤维化药物临床研究指导意见

（征求意见稿）

NoncirrhoticNonalcoholic Steatohepatitis With Liver Fibrosis: Developing Drugs for Treatment

Guidance for Industry

彭斐1，陈慧贤2，付剑2，周侠2 译

牛俊奇1，李海军2 审校

1  吉林大学第一医院 感染病中心 肝病科

2  广东众生睿创生物科技有限公司

本指导意见由美国FDA药品审评和研究中心的胃肠道和先天性障碍药物评价部（DGIEP）编写。

本指导意见不适用于与识别特定生物标志物的体外诊断设备的商业研发相关的法规问题，此类法规问题可能需要获得FDA对体外诊断（IVD）的批准。有兴趣开发用于商业用途的特定检测方法的制造商应咨询设备和放射卫生中心的体外诊断和放射卫生办公室。体外诊断获得研究器械豁免的流程的进一步相关信息，请参阅FDA发布的供申办方、临床研究人员、伦理委员会和FDA工作人员阅读的关于研究器械豁免临床研究的指导意见。我们会定期更新指导意见。请查看FDA指导意见网页：https://www./RegulatoryInformation/Guidances/default.htm，以确保您已获得最新版本的指导意见。

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1  前言

本指导意见的目的是帮助申办方进行非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 伴肝纤维化治疗药物的临床研发，特别是本指导意见表明了FDA目前关于非肝硬化NASH伴肝纤维化药物研发过程必需要素的考虑，同时也明确指出该治疗领域药物研发中存在重大挑战的知识缺口。

本指导意见不适用于治疗NASH所致肝硬化药物的临床研发，也不适用于可能有助于NASH药物研发的体外诊断(IVD)设备的临床研发。

FDA指导意见文件（包括本指导意见）不属于法律强制性义务，而只是说明FDA当前对本主题的考虑，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了指明。本机构指导意见中所使用的词汇“应该（should）”的意思是建议的或推荐的、不是要求的。

2  背景

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括一系列的组织学变化，这些变化源于肝脏的单纯性脂肪性浸润，也被称为单纯性或孤立性脂肪变或非酒精性脂肪肝(NAFL)，最终可能逐渐（有的需几十年）发展为慢性炎症(脂肪性肝炎或NASH)、纤维化，并最终发展为肝硬化。仅有少部分NAFL患者会进展为NASH，继而肝硬化，但目前这类患者尚未有明确的识别标准。

NAFLD是北美地区慢性肝病中最常见的病因。目前，尚未有批准用于治疗NASH的药物。鉴于NASH的患病率高、并发病率高、终末期肝病负担的增加以及器官移植的肝源供应有限，FDA认为，找出减缓、停止或逆转NASH和NAFLD进展的疗法将解决未得到满足的医疗需求。

3  总则

将NAFLD分为3个连续阶段(NAFL、非肝硬化NASH和肝硬化NASH)，可为申办者提供一个方便的概念框架，以确定未来潜在药物开发的领域。此时，由于患者可能长期处于NAFL且未进展到NASH的阶段，所以，想要在NAFL患者中证明一种药物有利的获益-风险特征，是一项具有挑战性的工作。同时，NAFL的治疗可以通过饮食和运动等干预措施得到更好的解决。

在NASH的组织学特征中，纤维化被认为是对包括肝脏相关死亡在内的不良临床结局最重要的预测指标。由于NAFL与伴有纤维化的NASH有明显的预后差异，且缺乏明确的临床、生化或组织学标准来识别哪些NAFL患者是否有进展为NASH的风险，因此FDA鼓励申办者将药物开发的重点放在对健康有着最大需求和潜在效应的领域 (即非肝硬化性NASH伴肝纤维化)上。

目前，只能通过肝活检标本的组织病理学检查对NASH进行可靠诊断和分期。然而，肝活检是一种侵入性的手术，偶尔会引发并发症，甚至在极少数情况下导致死亡。在临床试验中使用肝活检构成了重大挑战(例如，费用、是否具备NASH专业知识的病理学家)；此外，一些患者不愿意接受肝穿刺。因此，需要无创生物标记物(包括影像学生物标志物)来代替肝活检，并提供相当或更高的能力来准确诊断和评估各种等级的NASH和肝纤维化分期。这类生物标记物的识别和验证可以显著加速NAFLD中的药物开发。FDA鼓励申办方考虑生物标记物的开发。

4  关于药物临床开发方案的考虑因素

A  总则

在治疗非肝硬化性NASH伴肝纤维化的药物研发过程中，申办者应考虑以下方面：

• FDA鼓励申办者使用NASH动物模型来筛选和识别潜在的研究药物。申办者应根据研究药物的作用机制选择特定的动物模型。

• 如果基于动物毒理学研究发现研究药物可能存在肝脏毒性，申办者应该制定适当的计划，以便在早期药物开发中监测肝脏的安全性。在该计划中，申办者应该考虑到如何在慢性肝脏疾病(如NASH)中有效监测肝脏的不良信号。

• 申办者在能够确定药物的初始耐受性、初步安全性和药代动力学之前，应把存在肝脏合成功能异常的患者排除在早期试验【即I期临床和早期概念证明(POC)临床试验】之外。此外，申办者还应在药物开发的早期阶段研究肝脏损伤对药物药代动力学的影响，以支持NASH不同疾病阶段所需的适当剂量和剂量调整。

  
  

B  Ⅱ期试验考虑因素

1.Ⅱa期试验

申办者应在治疗非肝硬化性NASH伴肝纤维化的Ⅱa期试验中考虑以下因素：

• FDA认为，对于申办者来说，在开始大规模的临床开发计划之前，进行POC试验是可取的。申办者应为POC试验设计提供充分合理的理由，包括入选标准、给药周期和终点的选择。申办者可获得试验药物在改善脂肪性肝炎、纤维化相关标记物的概念验证性证据。

• 无创的、疾病特异性的生物标志物；肝损伤的标准检测(AST和ALT)，以及评估肝脏硬度或肝脂肪含量的成像方式，只要申办者能够科学地证明其合理性，就可以作为POC试验的研究终点。

• 早期临床试验中，依据拟评估的终点指标，并不都需要提供NASH的基线组织学记录。除了已知的NASH危险因素外，申办者还可以根据已知的NASH组织学诊断或结合生化标准和/或脂肪变性/脂肪性肝炎/纤维化等影像学证据来选择患者。

• 申办者应确保早期临床试验与Ⅲ期临床试验具有相同或相似的患者群体。申办者可以通过明细的入选和排除标准来实现这一点。

• 试验周期的长短将取决于已知的药物作用机制和疗效评估中的预期效果。

• 建议在早期临床研究阶段对不同剂量水平进行评估，以便为后期试验的剂量选择提供依据。

• 若早期的试验使用组织学终点，则试验应持续足够长的时间，以确保能够观察到预期的疗效(详见第四节b.2. Ⅱb期试验)。

• 早期临床试验为组织学评估和生化学标志物同时评估提供了机会，以进一步确证无创性生物标记物。

2. Ⅱb期试验

申办者应在治疗非肝硬化性NASH伴肝纤维化的Ⅱb期临床试验考虑以下因素:

• 一旦在NASH目标人群中证实了药理学活性，应在Ⅱ期临床试验中进一步探索组织学终点的治疗效应。

• 一个成功的Ⅱ期临床试验应为Ⅲ期试验的开展提供以下内容：

-    组织学终点的疗效证据(即减轻炎症，改善纤维化，或两者皆有)。

-    基于组织学评估，充分表征其治疗效应程度和变异性，以支持拟开展Ⅲ期临床试验的统计分析和把握度。

-    足够的剂量应答信息，为拟开展的Ⅲ期临床试验的剂量选择提供依据。

-    治疗应答的时长，为拟开展的Ⅲ期临床试验确定合适的治疗周期。鉴于组织学改变需要一定的时间，Ⅱ期临床试验的持续时间应至少为12~18个月。如试验周期短于该时长，申办者应提供明确的科学依据。

• 申办者应提供支持晚期Ⅱ期试验方案中生物标记物策略的信息。包括但不限于以下内容：

-    能够可靠预测NASH有无伴发肝纤维化的组织病理学证据的生物标志物，从而提高肝活检的阳性率，减少筛选失败患者的数量，并加快符合条件的患者筛选进程。

-    可提供肝硬化进展证据的诊断性生物标记物

-    可靠预测肝脏相关并发症的预后性生物标记物

• 申办者可采用II期与III期试验联合的创新性设计(如先开展剂量探索性研究，再选定一个或几个剂量组继续进行）。在开始试验之前，申办者应与FDA讨论具体的试验设计问题和统计问题(例如多重性控制、α消耗)。

• 考虑到NASH常伴随有代谢疾病[如肥胖、2型糖尿病(T2DM)]，临床试验中这类患者的比例应能反映目标人群，并应在开展Ⅱ/Ⅲ期试验之前与FDA讨论。

C. Ⅲ期试验考虑因素

本节主要讨论治疗非肝硬化性NASH伴肝纤维化药物的Ⅲ期临床试验，包括为上市申请提供支持的临床试验。

1.  患者人群/主要入选标准

a. 患者入选标准

申办者应考虑以下患者入选标准:

• 患者应在尽可能接近入组时（入组前6个月内）有NASH肝纤维化的组织学诊断。由于基线组织学是评估疗效的关键，入组前超过6个月的肝活检结果，可能无法准确代表临床试验开始时的疾病状态。

• FDA在NASH试验中接受NASH活动评分(NAS)≥4分的关键入排标准，其中炎症和气球样变各至少1分，同时NASH临床研究网络(CRN)纤维化分级应大于1级且低于4级。这两个标准确保NASH患者在入组时具有脂肪性肝炎和非肝硬化性且伴有明显肝纤维化的证据。根据药物的作用机制和预期对炎症和/或纤维化的影响，申办者可以提出NAS和NASH/CRN纤维化评分外的其他替代方案供FDA讨论。申办者应为替代评价方案提供充分的科学依据。

• 终末期肝病模型(MELD)基线评分≤12分的患者可以入组。

• 如果直接胆红素在正常参考范围内，既往诊断为吉尔伯特综合征（Gilbert Syndrome）患者可以入组。

• T2DM患者：入组前应至少服用3个月稳定剂量的抗糖尿病药物且有血糖适度控制的记录。如入选糖尿病患者，应按是否合并T2DM进行分层随机。

• 由于某些NASH患者接受过维生素E或吡格列酮治疗，若将这类患者纳入临床试验可能会干扰治疗效应。因此，这类NASH患者需要停止服用维生素E或吡格列酮，或需要在入组前6-12个月保持剂量稳定。此外，有必要进行分层随机，以避免治疗组间同时接受药维生素与或吡格列酮治疗情况存在失衡。

• 正进行治疗的其他肝病患者：标准护理，基础治疗或体重应该至少稳定3个月，才能入组。体重稳定的定义：体重变化不超过5%。

• 试验入组前3个月以上接受过活检的患者，体重在肝活检至入组时应保持稳定。

b.  患者排除标准

申办者在开展用于治疗非肝硬化性NASH伴肝纤维化的药物临床试验时，在排除标准中应考虑如下方面：

• 申办者应排除因其他因素导致的慢性肝病患者，包括酒精性肝病、病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、威尔森氏病（Wilson’s病）、血色素沉着症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、HIV感染等。

• 试验方案应明确说明排除肝硬化患者的标准（例如：生化、组织病理学、临床症状）。 目前，FDA建议排除胆红素≥1.3 mg/dl（即17.1*1.3=22.23 μM）且国际标准化比率（INR）≥1.3的患者。

• 有门静脉高压症（例如：血小板降低、食管静脉曲张、腹水、肝性脑病史、脾肿大）、胆红素升高或INR延长的证据的患者，不应纳入到临床试验中。

• 伴有肝酶学升高如ALT、AST升高的NASH患者：ALT和AST超过五倍正常上限（约250 IU/L）时，提示可能伴有其他肝脏疾病（如酒精相关的肝脏疾病、自身免疫性肝炎）。因此，这类患者应予以排除。同样，胆红素水平不应超过正常上限。碱性磷酸酶应＜2倍正常上限（＜250-300 U/L）。

2. 试验设计和疗效终点

申办者在针对治疗非肝硬化性NASH伴肝纤维化的药物临床试验中应考虑如下试验设计和疗效终点：

• 申办者在双盲、安慰剂对照的NASH临床试验中，应保证有足够的治疗周期和样本大小。

• NASH治疗的最终目标：减缓、阻止或逆转疾病进展，并且改善临床结局（即预防疾病进展为肝硬化和出现肝硬化并发症，减少肝移植的需要，提高生存率）。

• 由于NASH进展缓慢以及评估临床试验的临床终点（例如进展为肝硬化或存活期）所需的时间较长，FDA建议申办者根据加速批准的法规要求，将以下可合理预测临床获益的肝脏组织学改善作为试验终点，以支持加速批准：

-    在整体组织病理学切片提示脂肪性肝炎逆转且肝脏纤维化没有加重（基于NASH CRN纤维化分级）。脂肪性肝炎逆转的定义：无脂肪性肝病，或无脂肪性肝炎的孤立性或单纯性脂肪变性，NAS评分炎症为0~1分，气球样变为0分，脂肪变性可以是任何值；

或者

-    肝纤维化改善≥1个分级（基于NASH CRN纤维化分级），且脂肪性肝炎没有加重（即气球样变、炎症或脂肪变性的NAS评分没有增加）；

或者

-    脂肪性肝炎逆转且伴有纤维化改善（如上定义）；

• 由于肝脏组织学的改善与临床结局之间的关系尚未明确，因此申办者可以根据正在开发的特定药物的作用机制（即主要针对炎症过程、治疗纤维化或两者都有的药物），提出并证明预期有益的组织学改善程度。

• 基于肝脏组织学，获得加速批准路径的NASH药物，应在提交上市申请时说明试验采用了随机、双盲、安慰剂对照的设计，并证明药物的临床获益。其临床获益可以通过与安慰剂相比，NASH药物在延缓由复合终点指标构成的疾病进展方面具有优势，这些复合终点指标包括：

-    组织学表现进展为肝硬化。

-    减少肝脏失代偿事件（例如，肝性脑病，静脉曲张出血，腹水）。这些事件应由专家委员会确认。

-    MELD评分从≤12分升高为>15分。（该终点近似于肝移植的指征）

-    肝移植

-    全因死亡率

• FDA鼓励申办者开发最终可以取代肝脏活检的生化或非侵入性影像学生物标记物。这些生物标记物一旦确定并获得FDA和同意，申办者可以使用此类生物标记物来选择患者，或评估临床试验的有效性。

• 申办者有多种方式来设计和实施Ⅲ期临床试验，以及批准上市后的确证性临床试验。申办者应在开始试验前与FDA讨论这些设计和实施方法。

• 安全性考虑

FDA建议在用于治疗非肝硬化性NASH伴肝纤维化的药物临床试验开发中遵循以下安全性考虑因素：

• 每个药物开发阶段需要的具体患者数量应基于个性化的原则，并应与FDA进行讨论。无论采用何种方法，递交上市申请的安全性数据库应包括在剂量探索研究中接受过相关剂量药物治疗的患者。

• NASH与肝酶升高有关，鉴于患者的慢性肝病背景，评估潜在的药物相关的肝毒性可能非常具有挑战性。FDA鼓励申办者开发一种特定方法（如算法）对基线肝功能异常的患者进行肝脏功能监测。包括个体患者停药标准和试验终止（临时或永久性）规定。试验方案应明确规定对肝酶升高进行诊断评估的计划。申办者应建立专家委员会，以确定符合方案定义的肝脏失代偿事件标准和药物性肝损伤的可疑病例。

• 鉴于越来越多的证据表明NAFLD与心血管疾病相关，因此应在临床试验中充分监测心血管的安全性。FDA鼓励申办者建立专家委员会，以确定符合方案定义的主要心脏不良事件标准的病例。

D．儿童患者考虑因素

与成人NASH相比，儿童NASH具有不同的组织学特征以及不同的疾病自然进程。由于目前某些未知的原因，儿童患者的疾病特征和进展可能不同。此外，成人NASH患者中观察到的气球样变性、典型区域3纤维化和实质炎症的常见组织学特征，在儿童NASH患者中反而少见。因此，将成人评分系统应用于患有儿童NASH可能具有挑战性。所以申办者在开发治疗儿童非肝硬化NASH伴纤维的的药物临床试验时应考虑如下：

• 鉴于前文介绍的所有差异，仅依靠药代动力学或药效学的信息，将在成人上获得的疗效外推至儿童患者上是不合适的。但是，在成人试验中收集到的强有力的暴露-反应信息，对于未来进行推断时有至关重要的作用。

• 为了更好地表征疾病过程、确定未来临床试验的入选/排除标准、以及支持儿童临床研究的终点选择，都需要儿童患者的疾病自然进展数据。

• 每种药物的风险/获益将决定与成人临床试验相关的儿童患者研究的总体时间。 一旦在成人上获得有关剂量、安全性和有效性的充分信息，申办者应考虑开始儿童患者的研究。

• 非肝硬化NASH的儿童人群研究面临着更多的挑战。FDA计划在未来的指南中，就有关儿童非肝硬化NASH的药物临床开发，提供更多的建议。