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作者：范建高（上海交通大学医学院附属新华医院消化内科） 导读 随着肥胖、糖尿病、代谢综合征的流行，普通成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患病率高达3%～6%，并已成为肝硬化、肝细胞癌和肝移植愈来愈重要的原因。 节制饮食和（或）体育锻炼在一年内减重7%以上对NASH有治疗作用。然而，绝大多数患者难以有效减重，更难长期维持体重在理想范围。即使接受减肥手术亦不保证完全逆转NASH，高达50%以上的纤维化性NASH患者减肥术后肝纤维化并不改善甚至恶化。为此，针对NASH患者肝脏损伤的药物治疗至关重要。针对NASH不同致病途径的2a、2b和3期临床试验是当前国内外新药研发的热点和难点，传统的保肝抗炎药物在NASH及肝纤维化治疗中的作用和地位引人关注。 一、NASH的临床试验终点 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的疾病谱包括单纯性脂肪肝、NASH及其相关肝纤维化和肝硬化。单纯性脂肪肝仅需改变生活方式的非药物治疗，而肝活检证实的NASH，尤其是有显著肝纤维化患者以及疑似NASH及进展期肝纤维化患者，还需要在改变生活方式的同时进行药物干预。至今NASH的药物治疗研究主要聚焦于由NAFLD活动性评分（NAS）所定义的脂肪性肝炎的改善。除了改善NAS评分外，NASH组织学消退的证据也被认为是大多数NASH临床试验中的一个重要的基本终点。 很重要的一点就是要认识到即使NAS评分确实给出了很有价值的可用来评估个体NASH组织学方面的可量化的评分手段，但程度分级却仍是主观性的。观察者间对NAS评估的主观差异性问题，例如肝细胞气球样变（NASH的一种重要病理表现）至今仍悬而未决。另外，作为单独的病理表现的气球样变并不是肝脏相关病死率独立预测因子。为此，治疗终点必须是能反映肝脏相关病死率的硬结局指标。越来越多的证据表明，肝纤维化是预测死亡的最佳因子，并且可能会充当NASH试验临床相关结局的最佳替代终点。 除了肝组织学改变外，伴肝硬化的NASH受试者的其他重要的结局指标还包括测定肝静脉压力梯度（HVPG）值，主要原因是肝硬化患者生存率下降与高于某个特定阈值的HVPG数值有关。尽管谁都想提高生存率，但由于NASH自然病程十分漫长，且这类人群还有其他合并症，所以能找出这种终点的试验会变得难以设计和执行。 尽管NASH组织学评估方面的价值是不可否认的，但是肝脏活检是侵袭性的且不易被患者所接受。在临床实践中，为了评估肝损伤和肝纤维化好转与否而重复肝活检是不太可行的。目前，一系列研究正在开发和验证一套非侵袭性方法用于评估NASH纤维化并记录其进展或逆转。为了加强NAFLD和NASH的新药研发，必须攻克能否以非侵袭性方式确定这些治疗学终点的一系列挑战。 最后，除了那些能预测死亡率的重要临床指标外，将能反映患者体验的患者报告结局指标考虑在内也是极为重要的。因此，使用研究疾病所用的特定的有效的手段，比如在NASH临床试验中慢性肝病问卷调查（CLDQ）-NAFLD-NASH，将具有重要意义。 二、NASH新药研发现状 随着对NAFLD/NASH发病机制研究的不断深入，胰岛素抵抗、脂肪毒性、氧化应激、免疫或细胞因子或线粒体功能改变，以及细胞凋亡等致病途径共同参与了NASH的发生和发展。因此，针对这些发病机制的靶向干预是当前研究的热点，目前这些治疗靶点的探索分别处在不同研究阶段，但是多数研究仅仅是围绕单一靶点干预展开的，而针对NASH发病机制不同靶点的多种药物联合干预是将来研究的方向，治疗靶点需要兼顾防治肝脂肪变、炎症、肝细胞损伤及纤维化。 01 奥贝胆酸（OCA） 奥贝胆酸（OCA）是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，可以提高胰岛素敏感性，减少肝脂肪变、炎症和纤维化。在奥贝胆酸治疗NASH的2期临床试验中，治疗组NAS评分下降2分的比例显著高于安慰剂组，并且肝纤维化无恶化趋势。尽管治疗组血脂紊乱加剧，但是联用他汀能够降低治疗组血清LDL-C水平。该药正在进行的3期临床试验的研究对象为NASH合并显著肝纤维化（F2和F3），主要终点是肝纤维化改善且NAS积分不恶化或NASH消退且无肝纤维化恶化，同时有许多次要终点并观察远期结局，旨在客观评估新药疗效和安全性。 02 Elafibranor Elafibranor是过氧化物酶体增殖物激活受体-α和受体-δ双重受体激动剂。在Elafibranor与安慰剂对照治疗NASH的2b期临床试验的GOLDEN研究中，120mg/d的Elafibranor持续一年可以让ITT人群NASH缓解且不伴肝纤维化恶化，活动期的进展性NASH患者效果尤其显著。Elafibranor具有良好的耐受性且降低患者心血管代谢风险。治疗组血清肌酐水平升高，停药后恢复正常。正在进行的Elafibranor治疗NASH的3期临床试验（RESOLVE-IT）将研究的主要终点定义为不伴肝纤维化恶化的NASH消退，该研究也将继续跟踪全因死亡率以及肝硬化和肝病不良结局发生率等远期结局。 03 Cenicriviroc（CVC） Cenicriviroc（CVC）是一种CCR2/CCR5趋化因子受体阻断剂，能调节肝脏炎症反应和肝纤维化之间的相互作用。在一项为期2年的2b期国际多中心随机双盲安慰剂对照的临床试验中，289例成年NASH患者应用了CVC，第一年的初步结果显示该药能改善肝纤维化程度而不加剧NASH，并且安全性良好，副作用主要有疲劳（2.8%）和腹泻（2.1%）。另一项有关NASH治疗试验聚焦酰基辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂抑制肝脏脂质的从头合成，初步研究显示ACC抑制剂能降低血清ALT水平、肝脏弹性值以及磁共振检测的肝脏脂肪定量。 许多新药研发试图逆转模式动物NASH肝硬化，一旦有药物在临床试验中被证实有效，必将推动该研究领域的快速进展。原先一直认为肝硬化不可逆转，然而目前已发现治愈丙型肝炎病毒感染或抑制乙型肝炎病毒复制常可逆转肝硬化。探讨慢性肝炎肝纤维化时肝脏损伤自愈能力的机制或许可以产生新的治疗方法，从而改变包括NASH在内的慢性肝病的患者自然史。 尽管全球在NASH的新药研发领域热情高昂且投入巨大，至今美国和欧盟食品药品监督管理局并无认可的NASH治疗方案，推测当前的研究成果会在不久的将来用于临床实践。鉴于肝纤维化是NASH患者死亡最强烈的预测因子，临床上亟需治疗NASH的新药，更需防治NASH相关肝纤维化的新药。当前所有进行中的2b期或3期抗纤维化药物的临床试验都需要前后肝活检确定肝纤维化的变化，这个要求给临床试验设计强制添加了一些限制，比如肝活检的侵袭性，无法在试验期间定期监测肝组织学改变。尽管肝活检能获取很多信息，但是NASH和肝纤维化分级方法并不能普遍且精确预测结局，用形态测量方法进行肝纤维化量化评估也许可以改善对NASH患者预后的判断能力。在肝硬化确诊后肝脏胶原蛋白还在累积增加，此时用标准病理评分方法不能发现这种变化，而用形态学测定方法评估胶原蛋白含量则可准确判断肝纤维化的改变。 三、现有药物对NASH的治疗效果 美国肝病研究协会(AASLD)指南推荐，只有肝活检确诊的NASH患者需要考虑药物治疗。现在已有几种药物用于NAFLD和NASH的临床试验，但是由于出现了与预期不一致的结局和/或在随机对照试验中缺乏治疗效益而未被推荐使用。 01 格列酮类药物 格列酮类药物能够上调脂联素的表达，增加脂肪细胞对脂肪酸的合成和摄取，从而减少肝脏和骨骼肌等器官脂肪酸的摄取。吡格列酮可以改善NASH患者肝组织脂肪变、炎症、气球样变和NAS评分，达到NASH消退的目标，甚至可以改善肝纤维化。然而，如果血清ALT数值降至正常后就停药，那么格列酮类药物的疗效就不能维持且会导致NASH复发。另外，需要关注吡格列酮增加体重、诱发心衰并可能膀胱癌的发病风险的副作用。美国肝病研究协会NAFLD最新指南指出，吡格列酮能够改善伴或不伴2型糖尿病的NASH患者肝组织学病变，可在权衡患者效益风险之后决定是否应用。另外，2型糖尿病患者应用该药之前建议先做肝活检明确有无NASH。 02 维生素E 维生素E是一种抗氧化剂，它能通过阻断肝细胞固有凋亡途径和防止氧化应激，从而防治肝损伤。PIVENS试验显示，800IU/d的维生素E改善NASH患者肝脂肪变、炎症、气球样变、NAS评分，实现NASH的消退。然而，长期使用维生素E可能与出血性卒中和前列腺癌发病风险升高有关。尽管如此，美国肝病研究协会NAFLD指南推荐，800IU/d的维生素E用于肝活检确诊的非糖尿病NASH成人。该指南也指出，不推荐维生素E用于糖尿病患者、未行肝活检的NAFLD患者、NASH肝硬化或不明原因的肝硬化患者。 03 利拉鲁肽 利拉鲁肽是一种在进食后分泌的长效GLP-1（胰高血糖素样肽-1）激动剂。GLP-1是由小肠和近端结肠L细胞分泌的，可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，减少肝脏葡萄糖生成，延长胃排空时间，从而增加饱腹感，并具有心脏保护效益。天然GLP-1半衰期小于2分钟，但是人工合成的GLP-1类似物利拉鲁肽的半衰期可维持24小时。在一项2期临床试验中，每日一次皮下注射利拉鲁肽1.8mg可逆转NASH，并以最小的副作用（主要是腹泻等胃肠道反应）改善关键代谢危险因素（BMI、血糖、HDL-C），有待进一步的3期临床试验验证。 04 保肝药 目前在我国广泛应用的水飞蓟素、双环醇、多烯磷酰胆碱、甘草酸二胺、还原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧胆酸等保肝药物的安全性良好，在药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病等患者中已取得相对确切的疗效，但这些药物对NASH和肝纤维化的治疗效果需要设计严谨的临床试验求证。韩英等报道，对于合并糖调节受损和肝酶增高的NAFLD患者，在改变生活方式和口服二甲双胍的基础上，双环醇（25 mg,tid,po）降低血清转氨酶和改善NAFLD患者肝脏炎症损伤的效果优于维生素E（100 mg,tid,po）。提示保肝抗炎药物作为综合治疗的重要组分可用于NASH的辅助治疗。 总之，尽管NASH的临床流行病学研究已取得很多突破性进展，但是当前NASH唯一有效的治疗方法还是减肥。在NASH新药研发领域，拟要解决的关键问题之一是发现可替代肝活检能精确反映死亡硬结局的非侵袭性治疗终点，至今NASH临床试验还有许多关于最佳治疗终点的争论。肝活检是临床试验疗效评估最常用的评估方法，尽管其为次佳的和具有侵袭性的方法，NASH消退和（或）肝纤维化改善仍是广为接受的治疗终点，现有新药临床试验主要聚焦在抗肝纤维化和治疗NASH方面，两种甚至多种药物联合治疗或许前景更好。在有效药物被证实或“特效”新药出现之前，临床医生需加强NASH患者的体重管理和代谢及心血管危险因素的控制，并合理应用双环醇等传统的保肝药物，从而争取阻止肝病进展，减少肝病残疾和死亡。 来源：肝胆相照公益行动 |
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