[CSH名师讲演]范建高：中外非酒精性脂肪肝病诊疗指南简介

编者按

　　随着肥胖、糖尿病和酒精滥用的全球化流行，近20余年来脂肪性肝病，特别是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成为慢性肝病愈来愈重要的病因，严重危害公众健康。目前NAFLD是包括我国在内的全球第一大慢性肝病和健康查体肝酶异常的首要原因。

　　图1.NAFLD的疾病谱

　　一、各国非酒精性脂肪性肝病指南概述

　　面对21世纪脂肪性肝病的严峻挑战，早在2001年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组成立之初，我国就制订了《酒精性肝病诊断标准草案》和《非酒精性脂肪肝诊断标准草案》；2002年美国发布《NAFLD诊断的共识意见》后，我国随之出台《酒精性肝病诊断标准》和《NAFLD诊断标准》。

　　为了进一步提高广大医生对脂肪性肝病的诊断治疗水平，规范脂肪肝及其相关疾病的诊疗行为，中国（2006年和2010年）、亚太地区（2007年）、意大利（2010年）、欧洲（2010年）、美国（2012年）、韩国（2013年）、世界胃肠病学会（2014年）、日本（2015年）等相关学术团体相继制订NAFLD诊疗指南或专家共识；英国移植学会（2012）则制订了NASH患者肝移植指南；加拿大（2007）和澳大利亚（2013）则制订了全科医生脂肪性肝病诊疗指南；此外，2012年和2013年我国还分别出台了《NAFLD相关代谢紊乱诊治的专家共识》以及《脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议》。以上这些指南或共识意见对于所在国家和地区脂肪性肝病的筛查、诊断、评估以及防治和随访起到了巨大的推动作用。为了在广大群众和非专科医生中普及脂肪性肝病的防治知识，2015年我国出台全球首部科普版《中国脂肪肝防治指南》，目前已销售近3万册。

　　图2.国外NAFLD诊疗共识和指南

　　图3.中国FLD诊断标准与指南共识

　　二、首部欧盟国家的NAFLD诊疗指南

　　2016年4月欧洲肝脏研究学会（EASL）年会正式发布了首部欧盟国家的NAFLD诊疗指南，与以往指南的制订专家和机构都是来自消化病学会和肝脏病学会不同，该指南由欧洲肝病学会（EASL）、糖尿病学会和肥胖学会联合制订。该指南对NAFLD的筛查、诊断、治疗和随访共提出了38条推荐意见，主要针对成人但对儿童NAFLD的诊治亦提出一些建议。这些推荐意见是在EASL 2009年NAFLD专题研讨会（范建高教授应邀演讲亚洲NAFLD的流行病学）纪要的基础上，参考了截止2015年4月的最新研究结果，根据证据等级和推荐强度以及地方法规等制订。为此，该指南反映了NAFLD临床研究领域的新进展、新技术和新理念。

　　与原有国外指南相比，该指南强调需要在肥胖、糖尿病、代谢综合征患者中筛查NAFLD/NASH，强调对于NAFLD患者评估人体学指标和代谢（包括糖尿病）及心血管危险因素的重要性，这与2010年我国指南推荐内容相似但增添了循证依据；该指南首次将NAFLD根据有无肥胖或有无胰岛素抵抗以及有无遗传易感性进行亚组分析；尽管该指南提出磁共振质谱分析是定量肝脏脂肪的“金标准”，也谈到肝脏瞬时弹性检测在评估肝纤维化和脂肪肝中的作用，但是仍然将超声作为首选方法用于脂肪肝的诊断，将肝活检组织学检查定位为判断NASH和进展性肝纤维化的唯一方法，强调仅在临床试验中可考虑用磁共振质谱分析评估肝脏脂肪变的改变；强调用SAF替代NAS用于NAFLD患者的病理诊断；强调对于NASH特别是合并进展性肝纤维化患者必须采用针对肝病的药物干预，并认为合并2型糖尿病、代谢综合征、ALT持续增高等的NAFLD患者需要药物干预，这同样与我国2010年版指南的精神相似，只不过仍只推荐使用吡格列酮（长期疗效及安全性令人担忧，仅用于合并T2DM的患者）和/或维生素E（可能增加全因死亡率、出血性脑卒中和前列腺癌风险），对于疗程只提出药物治疗半年以上转氨酶不下降者需停药，而对于药物治疗有效或转氨酶不高者的疗程未提出推荐意见。对于这些患者，针对肝病的药物治疗有可能会像降糖药、降脂药、降血压药那样需要长期应用，除非能够及时有效控制肥胖症。

　　三、我国2016年NAFLD诊疗指南推荐意见简介

　　我国《NAFLD诊疗指南》继2010年版发布后，指南制订小组决定对其进行第三次修订，分别于2015年8月和2016年4月在沈阳和上海召开了讨论会议。此次更新由中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组、中国医师协会脂肪肝专家委员会、中国医师协会整合分会内分泌糖尿病专业委员会联合完成，将从六个方面进行编写：基本概念和术语、流行病学/筛查推荐意见、疾病转归/随访和监测推荐意见、诊断与鉴别诊断/诊断的推荐意见、预防和治疗/推荐意见，以及存在问题与展望。部分推荐意见如下：

　　（一）基本概念

　　NAFLD是胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括NAFL、NASH及其相关肝硬化和HCC。

　　1.规定肝活检组织学切片大泡或大泡为主的脂肪变累及5%以上的肝细胞为脂肪肝（C2）。

　　2.规定男性每周平均饮用乙醇量超过210 g（女性为140 g）为过量饮酒（C2）。

　　3.规定满足以下3项或3项以上者为代谢综合征：①肥胖症：BMI≥25 kg/m²和/或腰围≥90 cm（女性≥80 cm）；②高TG血症≥1.7 mmol/L和/或服用降脂药物；③低HDL-C血症：<1.03><1.29 mmol/l；④高血压：≥130/85="" mmhg和/或口服降压药物；⑤高血糖：fbg≥5.6="">

　　（二）筛查推荐意见

　　1.NAFLD是肝酶异常的重要病因，血清ALT和GGT持续异常者应筛查NAFLD（A1）。

　　2.代谢综合征及其重要组分（肥胖、高TG血症、2型糖尿病）患者需要通过肝功能试验和B超检测筛查NAFLD（A1）。

　　3.鉴于不健康的生活方式在NAFLD的发生进展中起着重要作用，饮食及运动习惯调查是NAFLD筛查的重要组成部分（A1）。

　　4.PNPLA3 I148M和TM6SF2E167K变异患者虽无IR但重度脂肪肝和NASH风险高，基因分型目前仅用于特定患者或临床研究（B2）。

　　（三）随访推荐意见

　　1.鉴于代谢综合征及其组分（肥胖、高血压、糖尿病）是NAFLD患者疾病进展的危险因素，需加强这类患者代谢、心血管和肝病及其并发症的监测（B1）。

　　2.合并IR和体内脂肪异常分布的瘦人NAFLD同样需要定期随访（B2）。

　　3.NAFLD患者需通过空腹血糖或HbA1c（A1）甚至OGTT（B1）筛查糖尿病。

　　4.心血管事件是影响NAFLD预后的主要因素，NAFLD患者应进行心血管疾病筛查，并定期评估心血管事件风险（A1）。

　　5.现有证据并不支持常规对NAFLD患者进行动态肝活检，对于肝脏疾病进展快的高危NASH患者可以考虑每隔五年一次肝活检（C2）。

　　6.NASH肝硬化患者应该根据相关指南进行胃食管静脉曲张和肝细胞癌的筛查（B1）。

　　7.暂不推荐对合并2型糖尿病、PNPLA3 rs738409 C>G但无肝硬化的NASH患者筛查HCC（B1）。

　　8.目前尚无足够证据推荐NASH患者筛查结直肠腺瘤/腺癌（C1）。

　　（四）诊断和鉴别诊断推荐意见

　　1.疑诊NAFLD/NASH患者，需排除过量饮酒、丙型肝炎、肝豆状核变性、AIH以及DILI等可导致肝脂肪变的其他病因（A1），并判断是否并存CHB等肝脏疾病（B1）。

　　2.慢性肝病合并NAFLD可能会导致更为严重的肝脏损伤,需要客观评估代谢性危险因素在这类患者肝脂肪变和肝损伤中的作用（B1）。

　　3.所有脂肪肝患者除需检测肝脏酶谱外，还应筛查代谢综合征相关组分，并重视适量饮酒与代谢性危险因素在脂肪肝发病中的交互作用（A1）。

　　4. HOMA-IR是评估无糖尿病成人IR的替代方法（A1），有助于体重正常且无代谢性危险因素的脂肪肝患者NAFLD的诊断（B2）。

　　5.脂肪肝的影像学诊断首选腹部B超（A1），因为B超可以提供额外的诊断信息。

　　6.血清标志物和相关指数仅用于影像学资料缺如的大型流行病学调查脂肪肝的替代诊断（B2）。

　　7.磁共振质谱分析（¹H-MRS）可以准确定量评估肝脏脂肪含量，目前主要用于科学研究和临床试验（A1）。

　　8.受控衰减参数（CAP）也可用于脂肪肝的定量评估，可以区分轻度与中重度肝脂肪变，但需排除BMI和SCD对检测结果的影响（B1）。

　　9.NASH的诊断需肝活检组织学证实，诊断依据为肝脂肪变合并气球样变和小叶内炎症(A1)。

　　10.建议根据SAF积分将NAFLD分为NAFL和NASH，后者复分为早期NASH（F0，F1）、纤维化性NASH（F2，F3）以及NASH肝硬化（F4）。

　　11.代谢综合征、2型糖尿病、血清转氨酶和（或）CK-18持续增高的NAFLD患者是NASH的高危人群，建议肝活检组织学检查明确诊断（A2）。

　　12.生物标记物和评分系统以及肝脏瞬时弹性检测可用于NAFLD患者进展期纤维化和肝硬化低危人群的无创诊断（A2），并可用于肝纤维化进展的随访监测（C2）；这些方法即使联合应用诊断进展期肝纤维化和早期肝硬化的准确性也较低，建议肝活检组织学检查明确诊断（B2）。

　　13.临床上无创性检测方法不能判断脂肪性肝炎或肝酶异常的病因时，建议肝活检组织学检查协助诊断（B1）。

　　14.在将隐源性肝硬化归因于NAFLD肝硬化时需认真排除其它原因（C2）。

　　（五）预防和治疗推荐意见

　　1.提倡给NAFLD患者提供针对健康饮食和加强锻炼的生活方式干预的行为治疗（C2）。

　　2.对于合并超重和肥胖的NAFLD患者，只有体重减少3%～5%以上才能减轻肝脂肪变，减少7%～10%才能改善肝酶和肝组织学炎症坏死，减少10%以上才能改善肝纤维化（B1）。

　　3.饮食指导应兼顾限制能量摄入、调整膳食结构和避免不良膳食行为（B1）。通过低热量饮食伴或不伴体育锻炼来减轻体重，通常都可以减少肝脏脂肪沉积（A1）。

　　4.体育锻炼（有氧训练及阻抗训练）均可以降低肝脏脂肪含量，可根据患者兴趣以能够长期坚持为原则选择训练方式（B2）。

　　5.单纯通过锻炼可以减轻肝脂肪变，但对其他肝组织学指标的改善作用仍待明确(B1)。

　　6.NAFLD患者不能过量饮酒，对于不饮酒或仅少量饮酒的NAFLD患者对于饮酒问题暂无任何推荐意见（B1）。

　　7.多饮咖啡和茶水可能有助于NAFLD/NASH患者的康复（C）。

　　8.ω-3多不饱和脂肪酸可安全用于NAFLD患者高TG的治疗，但无证据表明可改善NAFLD（B1）。

　　9.血清TG大于5.6 mmol/L者需用贝特类药物以减少急性胰腺炎风险，但需警惕其肝毒性。

　　10.他汀可安全用于NAFLD患者降血脂治疗以减少心血管事件，但无证据显示可改善NAFLD（B1）。

　　11.二甲双胍可以辅助减肥、改善IR和防治糖尿病，虽不能改善NAFLD患者的肝组织学损害，但可安全用于NASH患者糖尿病的防治（A1）。

　　12.皮格列酮可有效改善NASH患者的肝酶和肝脏组织学病变（B1），但长期疗效和安全性有待明确，建议仅用于合并T2DM的NASH患者（B2）。

　　13.NAFL患者不需应用保肝药物，节制饮食和体育锻炼可以改善肝脏脂肪沉积（B2）。

　　14.肝活检证实的NASH特别是合并≥F2的患者应接受保肝药物治疗（B1）。

　　15.高度疑似NASH但无肝活检资料的NAFLD患者，例如：合并代谢综合征、T2DM、血清ALT和/或CK-18持续升高，也可考虑应用保肝药物阻止肝病进展（B1）。

　　16.至今尚无任何保肝药物被推荐用于NASH的常规治疗。维生素E、双环醇、水飞蓟素（宾）、多烯磷酯酰胆碱、甘草酸制剂、S-腺苷蛋氨酸等药物对NASH的疗效有待进一步研究证实（C1），但需警惕维生素E长期使用的安全性。

　　17.目前尚未明确保肝药物治疗的最佳疗程，建议保肝药物连续使用1～2年以上（B1）。

　　18.对于ALT高于正常上限的患者，如果药物治疗6个月转氨酶无明显下降则应改用其他保肝药物（C2）。

　　19.治疗肥胖和糖尿病的减肥手术可以减少肝脏脂肪沉积，并可能改善包括肝纤维化在内NASH患者的组织学表现（B1）。

　　20.NAFLD/NASH不是肥胖症患者减肥手术的禁忌证，除非有进展期肝硬化（A1）。

　　21.目前仍无足够证据推荐减肥手术治疗NASH（B1）。

　　22.NASH患者无论是肝病处于终末期还是出现肝细胞癌，其在移植名单上的排序应符合国家标准规范（C1）。

　　23.肝移植术后心血管死亡率较高，但总体生存率与其他病因肝移植相似（A1）。

　　24.对于严重或顽固肥胖患者以及肝移植术后NASH复发者，在肝移植手术时需考虑减肥手术（C2）。

　　四、总结与展望

　　鉴于全球经济和医疗卫生资源参差不齐。欧洲指南不可能兼顾全球不同国家和地区NAFLD的诊断、治疗和筛查等问题，并且由于相关国家和地区的实际情况以及出版时间的不同，现有指南在某些问题上存在着不同的意见。制订指南的最终目的是提高NAFLD及其相关疾病患者的诊疗水平及其对NAFLD危害的认知，为卫生政策制订者提供循征依据从而有助于相关政策的制订。范建高教授执笔的第3版中国《NAFLD诊疗指南》以及再次参编的第2版《亚太地区NAFLD诊疗指南》亦将于2017年正式发布。这些诊疗指南的问世无疑将会弥补现有诊疗指南的不足并促进我国NAFLD规范化诊疗的实施和推广。

（来源：《国际肝病》编辑部）