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随着国产的 3 代国产 EGFR-TKI 阿美替尼 III 期结果出炉，国内可选择的 EGFR 小分子靶向药物已非常完备。我们看 2021 版的 CSCO-NSCLC 指南药物推荐，除了因上市较晚的阿美替尼，其他的药物均为 I 级推荐（1A 类证据）。 那么这么多指南 I 级推荐 EGFR 靶向药物，我们在治疗过程中如何选择「排兵布阵」呢？本文对指南 I 级推荐的 EGFR 靶向药物使用，根据笔者理解做出解读，以期对临床工作有所帮助。 按照 EGFR-TKI 作用特点和上市时间，我们将其分为 3 代。 第 1 代以吉非替尼为代表，1 代 EGFR-TKI 特点是与 EGFR 结合为可逆性结合。 2 代 EGFR-TKI 改进了这个缺陷，其与 EGFR 结合为不可逆结合，其作用更加强大，但 2 代 EGFR-TKI 没有克服获得性 EGFR 20 位 T790M 耐药突变。 3 代 EGFR-TKI 也是与 EGFR 不可逆结合，且解决了 EGFR 20 位 T790M 耐药突变问题。
相关上市药物详情如下： 
图源：作者为什么说有人说 19 外显子缺失突变（19del）和 21 外显子 L858R 突变（21 L858R）NSCLC 可能是两种疾病？虽说各大指南和药品说明书均将 EGFR-19del 和 EGFR-21L858R 列为 EGFR-TKI 的敏感的突变，但实际上早在吉非替尼 IPASS 研究就发现，EGFR-TKI 对 EGFR-19del 突变和 EGFR-21L858R 突变疗效是差距是很大的，所有的 EGFR-TKI 对 EGFR-19del 突变的疗效都优于 EGFR-21L858R 突变，所以有学者认为 EGFR-19del 突变和 EGFR-21L858R 突变可能是两种疾病的说法。图：阿法替尼 vs. 化疗 lux-lung 3、lux-lung 6 汇总后 OS 研究的亚组分析显示，19-del 与 21L858R 两者巨大差异的的结果。图 E ：EGFR-19del 组，阿法替尼优于化疗（阿法替尼 mOS = 31.7m vs. 化疗 mOS = 20.7m；HR = 0.59 ;95%CI:0.45-0.77;P = 0001）;图 F ：EGFR-21L858R 组，化疗组有获益趋势（阿法替尼 mOS = 22.1m vs. 化疗 mOS = 26.9m；HR = 1.25 ;95%CI:0.91-1.71;P = 0.16）。（图源：参考文献 1）所有的 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 患者，奥希替尼都是首选吗？因奥希替尼 FLAURA 出色的研究结果和 NCCN 首选推荐，很多医师认为 EGFR-TKI 已经无需要「排兵布阵」了，如果家庭条件合适，患者首选奥希替尼准没错。但我们分析 FLAURA 研究 OS 结果亚组分析结果，统计树状图显示 L858R 亚组未显示有丝毫的获益 HR 1.00 (95%CI 0.71-1.40)。 考虑到 21L858R 患者首选使用 1 代靶向药与奥希替尼疗效相差无几，但两者价格差距巨大，笔者认为非脑转移的 21L858R 点突变晚期 NCSCL 的患者首选奥希替尼并不是一个很划算的治疗模式。 图：FLAUR 研究 OS 结果亚组分析（图源：参考文献 6） 需要注意的是 FLAURA 研究 OS 亚组分析中，亚洲人群的 OS 也没有获益 HR 1.00 (95%CI 0.75-1.32)。但好在这是虚惊一场，在 2020 年 ESMO 上公布的 FLAURA 中国队列研究 OS 结果，OS 延长 7.4 个月，与全球 FLAURA 研究的 OS 获益一致。 FLAURA 亚洲人群组主要来自日本人，为什么以日本人为主的亚洲人群组没有在 FLAURA 研究中获益还依然需要进一步研究解答。
lux-lung7 位 EGFR-TKI 首个头对头比较研究（阿法替尼 vs. 吉非替尼），结果显示，阿法替尼未显示具有统计学差异的获益，中位的 PFS 为 11 个月 VS.10.9 个月，从中位 PFS 看两者确实旗鼓相当，但长远看阿法替尼还是具有一定优势，在 18 个月，阿法替尼 VS. 吉非替尼为 PFS 人群为 27%VS.15%，在 24 个月，阿法替尼 VS. 吉非替尼为 PFS 人群为 18%VS. 8%。 图：lux-lung7 阿法替尼 vs. 吉非替尼研究结果：阿法替尼 mPFS = 11m VS. 吉非替尼 mPFS = 10.9m HR 0.73 (95%CI 0.57-0.95)；p = 0.017（图源：参考文献 2） 阿法替尼最大的优势是其作用机制，阿法替尼是公认的泛 HER 抑制剂，其作用的靶点很多，不仅作用 EGFR，还作用 HER-2 和 HER-4，所以对于一些罕见 EGFR 突变（L861Q，G719X，S768I）我们可以优先选用阿法替尼。 阿法替尼还可应用于含铂治疗失败的无 EGFR 敏感突变的晚期转移性肺鳞癌患者（医保可报销），FDA 批准扩大适应症至无 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 一线治疗（未或 NMPA 批准，医保不报销）。 达可替尼也开展了与吉非替尼的头对头比较研究：ARCHER 1050，研究结果显示，达可替尼相比吉非替尼 PFS 显著性获益的 mPFS 14.7mVS. 9.2m（HR = 0.59，P＜0.0001），OS 有获益趋势 mOS 26.8mVS. 34.1m (HR 0.760 ；95%CI 0.582-0.993；p = 0.0438) ，亚洲人群 mOS 29.1mVS. 37.7m（HR = 0.759，双侧 P = 0.0457）。注：ARCHER 1050 次要终点 ORR 未获得阳性结果，理论上是不能统计 OS 的，所以按照试验理论设计不能称为 OS 阳性，严格讲为 OS 获益需进一步验证。图：ARCHER 1050 达可替尼（蓝）VS. 吉非替尼（褐）OS 结果ARCHER 1050 中 19del 和 21 外显子 L858R 突变两个亚组分析发现，达可替尼在 PFS 和 OS 上均有获益，尤其在 21 L858R 突变患者中，两组中位 OS 分别为 32.5 个月和 23.2 个月，达可替尼组延长 9.3 个月（HR = 0.665，P = 0.0203）。鉴于奥希替尼 FLAURA 亚组中 21L858R 点突变亚组未产生获益，单从疗效上来说，笔者认为达可替尼在 21 外显子 L858R 突变的 NSCLC 患者中应该可以优先选用的。 
图 A ：ARCHER 1050：19del 患者达可替尼 VS. 吉非替尼的 OS 结果。图 B ：ARCHER 1050: 21 L858R 突变患者达可替尼 VS. 吉非替尼的 OS 结果（图源：参考文献 3）2021 年 5 月 19 日，国家药品管理局官网显示，第三代 EGFR 抑制剂阿美替尼新适应症上市申请拟纳入优先审评审批，其适应症为：具有表皮生长因子受体外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。 随后在 ASCO 会议上，阿美替尼公布了针对中国 EGFR 突变肺癌患者一线使用阿美替尼 VS. 吉非替尼的 III 期研究数据，强有力地证明了其一线治疗获益，结果惊艳。 研究结果显示，与吉非替尼相比，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3 个月 vs 9.9 个月（HR 0.46，P < 0.0001），mDoR 18.1 个月 vs 8.3 个月（HR 0.38，P < 0.0001）。 图：AENEAS 研究数据（图源：作者）
尽管不同研究间数据不能直接进行对比，但是可以提供部分趋势信息。奥希替尼在中国人群中的亚组分析数据显示，奥希替尼和一代 TKI 的中位 PFS 分别是 17.8 个月和 9.8 个月（HR 0.56）。并且 AENEAS 研究是首个全部在中国人群中开展的三代 TKI 一线治疗研究，能更好地代表中国患者情况，为中国患者提供了更优治疗选择。 
图：AENEAS 研究与 FLAURA 研究数据对比据悉陆舜教授正在开展 EGFR 敏感突变的 NSCLC 脑转移的病人，阿美替尼加量 VS. 奥希替尼的头对头比较研究，这项结果很有可能改变现有的肺癌脑转移患者的指南推荐。 最后，综合现有的指南推荐、医保政策、循证医学证据，对于 EGFR-TKI 推荐如下：✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 参考文献 1. James Chih-Hsin Yang,et al.Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials.[J].Lancet Oncology.2015,Vol.16(No.2)：141-151.2. Park, K (Park, Keunchil),et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial.[J].Lancet Oncol.2016,Vol.17(No.5)：577-589.3. Wu YL， Cheng Y， Zhou X， et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050)：a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017；18(11)：1454-1466.4. Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.5. Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.6. Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.7. Lu S, et al. Randomized phase Ⅲ trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon 19 del or L858R mutations (EGFRm). ASCO 2021. Abstr 9013.
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