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转自 医咖会 内容整理自：《临床试验精选案例统计学解读》，感谢本书作者陈峰教授的授权。 1. 什么是多重性问题？临床试验中的多重性（multiplicity）是指多重检验，即多次使用假设检验。众所周知，由于每次假设检验都有风险，特别是当拒绝原假设时，我们会犯第一类错误，即假阳性（false positive）。而对同一个问题的回答需要多次使用假设检验时，I类错误就会膨胀。例如，4个试验组间进行两两比较，如每次检验水准为0.05，则6次假设检验至少出现一次假阳性的概率会高达26.5%。因此，需要适当的方法将总的第I类错误控制在预定的水准下。这就是多重性校正问题。 凡涉及多个主要疗效指标，或期中分析，或多组间比较，就遇到了多重性问题。换句话说，当一个临床试验只涉及一个试验组和一个对照组比较、一个主要疗效指标，且不进行期中分析，此时一般不涉及多重性问题。除此之外的临床试验都存在多重性问题。可见，多重性问题是临床试验中的常见问题。 2. 什么时候需要校正多重性？因对α的校正和对P值的调整是同一个问题的两个方面，故这里只讨论对α的校正。下面分5种情况来介绍。 （1）存在多个主要疗效指标时，α的校正 一般情况下，一个临床试验只涉及一个主要疗效指标，但是，也有临床试验中定义了多个主要疗效指标。此时需要考虑多重性问题。 1）当要求多个指标同时有统计学意义，才认为试验有效，此时无需校正α。 2）只要有一个指标有效，即认为试验药物有效，此时需校正α；一般按重要性进行分配，重要的指标检验水准大一些，不重要的指标检验水准小一些，也可以等分，但总和不超过α。例如，在抗肿瘤药物研究中，考虑两个主要疗效指标：总体生存率和无进展生存率，前者取0.04，后者取0.01；也可以都取0.025。总和为0.05。 3）按指标的重要性排序，进行序贯检验或顺序检验（hierarchical testing procedure），即从最重要的指标开始，依次进行假设检验，当前一个假设检验拒绝H0时，方可进行下一个指标的假设检验；如果前一个假设检验不拒绝H0，则停止所有后续指标的检验，并由此推断后面的指标组间差异均无统计学意义。此时，每个假设检验的检验水准皆为α，总的第一类错误仍控制在α以内。这种情况不需要校正α。 由于假设检验的顺序将直接影响统计结果，因此，指标的检验顺序的确定需要审慎，在方案中事先明确声明。揭盲后再确定或调整检验顺序的做法是绝对禁止的。 （2）多组间疗效指标比较时，α的校正 1）如果组间是剂量大小关系，则可以采用序贯检验。即按剂量组由高到低的顺序逐一与对照组比较，对多个假设进行检验。当前一个假设检验结果为拒绝H0时，方可检验下一个假设；如果前一个假设检验不拒绝H0，则停止所有后续的检验，并由此推断后面的检验对应的组间差异均无统计学意义。此时，每个假设检验的检验水准皆为α，总的I错误仍控制在α以内。此时也不需要校正α。 2）如果组间是剂量大小关系，且用模型建立剂量-反应关系，并进行剂量反应关系的检验，则不需要校正α。 3）如果组间没有剂量大小关系，则需要校正α。例如试验组与安慰剂对照组、阳性对照组相互比较，常釆用Bonferroni校正α至α/k，这里k是比较的次数。 4）如果试验组先与安慰剂对照组比较，有统计学意义后，再与阳性对照组比较，则无需校正α。 （3）期中分析时，α的校正 根据期中分析的目的来确定。 1）若期中分析仅仅是为了监测试验的安全性，而没有进行有效性的发现，则不需要校正α。 2）若期中分析是通过对疗效指标的检验，检查原始的样本量是否估计正确，以便确认到试验结束时是否有足够的统计把握度，或进行样本量再估计，则需要从实际出发考虑是否需要校正。这种情况虽然理论上不存在拒绝H0的可能，也就不会犯第I类错误，但也有一些统计学家建议从实际应用角度，需要消耗一些α。笔者建议釆用Peto法。 3）若期中分析是希望当试验药物疗效确定时提前终止临床试验，则需要校正α。根据期中分析的次数，可釆用O'Brien-Fleming法、Pocock法、Peto法，或Lan-DeMets的α消耗函数法（后续文章将详细介绍）。 （4）复合指标时，α的校正 1）复合指标是由不同的分指标加权合并而成（例如，评分量表），或由不同的指标定义，当复合指标有统计学意义时，再对每个分指标进行假设检验，无需校正α； 2）无论复合指标是否有统计学意义，都对每个分指标进行假设检验，且只要有一个指标有统计学意义，即认为试验药物有效。此时需校正α；类似于上文中的“(1) 存在多个主要疗效指标时，α的校正”中第二种情况。 （5）同一个主要疗效指标，比较的类型发生改变时，α的校正 这种情况常见于阳性对照研究中。只考虑一个主要疗效指标，先将试验组和阳性对照组比较，进行非劣效检验。如果非劣效性成立，再进行优效性检验，此时不需要校正α。 |
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