 今天是2020年的最后一天，继续为朋友们讲述《肿瘤免疫治疗的故事》本期系《肿瘤免疫治疗的故事》的第三回《肿瘤免疫治疗的四支部队》的第一期——《肿瘤疫苗部队征途漫漫》的第3部分《非编码DNA疫苗，转移战场出奇兵》。 只讲故事，不谈治疗，这是本文知识性、趣味性所在。  本期关键词：溶瘤病毒，癌症，肿瘤免疫治疗，连载，治疗性肿瘤疫苗。 续上期：《溶瘤病毒疫苗，一线曙光在未来》（上期链接点这里）       （一）癌症疫苗研究的僵局 肿瘤疫苗这一概念提出已经50多年了，但是由于各种病理生理学机制的原因，这种新型概念的抗癌“神器”一直没有奏效。 科学家们发现，淋巴细胞对肿瘤的浸润越充分，其对肿瘤的杀伤力就越强，患者的生存率也就越高。这背后的关键，在于“肿瘤特异抗原”。  我们了解到，癌细胞里会存在大量突变，因此在癌细胞的表面，会产生特异的抗原。它们就像是体内的“异物”，能够被免疫系统所识别。 为此，多年以来，科学家们一直把注意力放在癌细胞基因组的编码区，研究由这些突变基因产生的多肽或者蛋白质，能否用于癌症疫苗的研发。  他们失败了。目前，我们看到了不少希望，但希望始终没有变为抗癌的良药。 一部分研究仅能在细胞层面起作用，一部分仅对小鼠模型起作用，在相当长的一段时间内，没有一款适合人类肿瘤类型的疫苗上市。  （二）非编码DNA打破僵局 会不会是我们一开始就找错了方向呢？ 编码蛋白质的DNA只占人类基因组的2%，剩下的98%被认为是非编码DNA。或许，正是对于2%的执着，才让我们忽略了剩下的98%。 蒙特利尔（Montréal）大学免疫与癌症研究所（IRIC）的克劳德·佩罗特（Claude Perreault）教授的研究团队利用了不同寻常的解决方案：非编码DNA。 非编码DNA有一个非常著名的绰号——垃圾DNA。 基因是具有遗传效应的特定DNA序列，通俗地讲，基因就是编码某种蛋白质的一段DNA。 如果把人类基因比作群岛，那么，DNA就是围绕着它们的浩瀚大海，DNA的神秘与变化性一直引来科学家的争议和探索。 在DNA家族中，不包含制造蛋白质指令或是只能制造出无转译能力RNA的DNA序列，被称为“非编码DNA”。 非编码区的数量与生物进化程度有密切关系，在微生物中，非编码区只占整个基因组序列的10%—20％；但在高等生物和人类基因组中，非编码序列则占了基因组序列的绝大部分（约98％）。 遗憾的是，人们对于DNA规律的掌握大多集中在编码蛋白质区域，而对非编码区的了解还远远不够。 由于功能不清，加州理工学院的大野·乾于1972年提出用“垃圾基因”的概念来形容它们。 “垃圾”有多少呢？ 21世纪之初时，科学家还估计人类基因组(人类全部遗传信息的总和)大约有10万个基因，但不到5年的时间，这一数字已经迅速跌至2～3万个，所以基因包含的DNA序列只占人类基因组总DNA序列的2%左右，也就是说，在人类基因组中，有98%的信息是看似无用的“垃圾”。 科学家们已经发现：“垃圾”DNA的功能之一就是调节基因的活动，如同一道指令一样，控制着基因。一些控制基因开和关的特殊蛋白(转录因子)能特异识别基因附近的非编码“垃圾”DNA，通过与它们相互作用参与基因的抑制与激活。 科学家还发现，大多数基因的开启和关闭是由附近的“垃圾”DNA控制的。它们就像是基因的“分子”开关，调节基因的活动。例如，在酵母中，大约30%基因上游的非编码DNA在基因调控中发挥作用。 大部分肿瘤特异性抗原来自非编码区 在拥有更大基因组的哺乳动物中，虽然特殊的有功能的“垃圾”DNA的分布要比在酵母中分散，但却在编码蛋白序列的上下游区域内呈簇分布。 特别在人中，许多的“垃圾”DNA序列的变化与复杂疾病如关节炎、共济失调症等的发生息息相关。不同个体对药物的反应、对疾病易感性的差异在很多情况下也是由一些特殊的“垃圾”DNA调节的。 甚至一些科学家猜想：可能正是“垃圾”DNA造成了人类个体间的差异。 （三）小鼠实验结果鼓舞人心 佩罗特研究团队猜测，已知的非编码DNA序列，可能已被影响基因表达的DNA甲基化“沉默”。然后，他们将研究方向转向非编码DNA序列。 通过向实验小鼠注射不同类型的癌细胞，佩罗特团队能够识别出大量来自DNA非编码部分的抗原。其中，一些抗原不仅是某种癌细胞特有的，而且是不同类型癌症的共同抗原。这使得研究小组能够开发出一种基于白血病细胞的疫苗，该细胞含有一些已识别的抗原。 实验小组将这些抗原注射到小鼠体内，测试发现每一个抗原都能消灭10%到100%的白血病。接下来，他们又重新注入了新的白血病细胞，发现小鼠体内残存抗原依然可以对抗白血病。这表明了这种抗原的长期效果。 （四）人体实验取得重要成果 随后，实验小组在人类白血病细胞中，也发现了同样的抗原。这一发现，为开发治疗人类白血病和肺癌的疫苗，提供了了可能性。 白血病和肺癌的突变基因处于序列两端，属于源头突变。IRIC团队专注于这两种特定类型的癌症。事实也证明，这种疫苗对白血病的治疗是有效的，这一事实在对治疗其他类型的癌症方面提供了希望。 佩罗特团队相信，开发针对性抗原治疗癌症的疫苗，将是一种低成本、高效益的治疗癌症方法；一方面可以大大简化治疗方案，另一方面可以避免其它治疗带来的诸多副作用。 这项研究的主要亮点在于，研究者将目光转向了非编码 DNA。 这对于先前的肿瘤疫苗研发，具有很大的补充作用。先前的研究，主要研究依靠不同的方法激活机体的免疫系统，以此达到消灭癌细胞的作用。而此次研究将非编码 DNA引入整个免疫抗癌领域，这为整个领域提供了新的研究方向。 非编码DNA打破数十年来癌症疫苗研究的僵局，令新型肿瘤疫苗终于奏效！佩罗特他们的研究成果，发表在2018年12月5日出版的《科学》子刊《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。 这一创新，是肿瘤疫苗研制的重大成果！ 随着大量研究的逐渐推进，以及数亿美元资金正流入该领域，癌症疫苗的研发步伐正在逐步加快，该领域正在焕发出新的活力。 （未完待续，下期更精彩！） |
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