炎症性肠病诊断和鉴别诊断

孤鴻66 2021-07-13

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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类慢性炎症性肠道疾病，具有慢性病程、迁延不愈的特点，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD）^[1]。国内外多部共识和指南均提出了较为清晰的IBD诊断标准，但也明确提出，IBD确诊需要仔细的鉴别诊断。同时我们也清醒地认识到，延迟诊断显著增加IBD患者的手术切除风险和并发症发生风险。韩国的2项研究显示，延迟诊断增加CD和UC患者的手术风险2.54倍和6.81倍，同时也增加肠道狭窄和肛瘘的发生风险^[2,3]。而近几年，随着对IBD发病机制研究的深入和辅助检查技术手段的进步，对IBD诊断和鉴别诊断有了很多新的认识，让我们可以更全面地认识IBD进而能作出较为精准的诊断。本文就IBD的诊断标准、延误诊断原因、鉴别诊断进展以及精准诊断再分类等进行探讨，以期从全方位的视角来看待IBD，为未来提供更好的治疗线索。

01. 炎症性肠病的诊断标准

《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》^[1]（以下简称2018年北京共识）提出IBD缺乏诊断的金标准，主要结合临床、实验室检查、影像学检查、内镜和组织病理学表现进行综合分析。而UC若诊断存疑，应在一定时间（一般是6个月）后进行内镜和病理组织学复查。对于无病理确诊的CD初诊病例，随访6～12个月以上，根据患者对治疗的反应和病情变化判断，符合CD自然病程者，可作出临床确诊。提示IBD的诊断需慎之又慎，即使患者的病史、实验室检查和辅助检查，甚至于活检病理不除外IBD诊断，仍要坚持定期随访，谨记可能会随时纠正诊断。

在IBD诊断流程中，首先可以凭借典型的临床表现疑诊IBD，但对于UC患者，其常见的临床表现为腹泻、黏液脓血便，然而肠道感染、缺血性肠病等也可能有上述临床表现。CD患者临床表现为腹痛、便血和全身表现等，尚需与肠结核、肠道淋巴瘤、肠白塞病等鉴别诊断。因此，临床尚需寻找其他“蛛丝马迹”帮助“疑诊”IBD或非IBD作出诊断，如IBD病程呈反复复发性，更易合并肠外表现，如CD易合并瘘管和肛周病变等。

实验室检查对IBD的诊断价值也有限，最初认为抗酿酒酵母菌抗体（antisacchromyces cerevisia antibody，ASCA）和抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）对CD和UC的诊断有一定价值，但由于其灵敏度和特异度有限，因此，2018年北京共识中提出ASCA和ANCA不作为IBD的常规检查^[4]。但实验室检查对于鉴别诊断还是非常重要的，如T细胞酶联免疫斑点试验（T-SPOT.TB）可用于鉴别CD与肠结核。为了积极除外肠道感染，2018年北京共识中强调粪便常规检查和培养不少于3次以鉴别肠道感染。现有的一些实验室指标对于帮助判断UC和CD的疾病活动度有一定的帮助，如红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、粪便钙卫蛋白和血清乳铁蛋白等。

典型的内镜和影像学检查是诊断的关键手段。这些手段在IBD诊断和鉴别诊断中的价值也逐渐被强化。典型的UC内镜特点是浅表弥漫性糜烂和溃疡，但当UC患者内镜下表现为穿凿样深溃疡、黏膜剥脱样改变等需警惕巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）结肠炎。早期CD内镜下并非肯定表现为纵行溃疡，而是阿弗他溃疡，随着疾病进展，溃疡可逐渐增大加深，彼此融合形成纵行溃疡^[5]。近年来影像学检查也逐步显示出其优势，如肠黏膜强化强度对于鉴别CD与肠白塞病、肠淋巴瘤非常重要，CD常表现为重度强化，而其他2种疾病表现为中低度强化。目前认为影像学检查对于黏膜愈合和透壁愈合有较好的预测价值。

典型的病理特点是诊断IBD的重要依据，多部共识意见提出了典型的IBD的病理特点。UC活动期病理表现：固有膜内弥漫性、急性、慢性炎性细胞浸润，隐窝结构改变，黏膜表面糜烂、浅溃疡形成和肉芽组织增生。CD的病理表现：内镜黏膜活检可见局灶性的慢性炎症、局灶性隐窝结构异常和非干酪样肉芽肿。手术标本CD病理表现：透壁性炎症、聚集性炎症分布、黏膜下层增厚、裂隙性溃疡、非干酪样肉芽肿、肠道神经系统异常等。近年来由于UC组织学缓解日益受到关注，一些组织学评分体系，如Geboes评分、Robarts评分、Nancy评分帮助判断UC组织学缓解，为治疗效果、停药时机的判断提供了有价值的指标^[6-9]。

02. 延误诊断相关原因

IBD的诊断难度大，延误诊断的情况在世界范围内广泛存在，影响因素复杂。意大利一项研究纳入558例UC患者，提示UC误诊率为32%，最常误诊为肠易激综合征（38.5%）、憩室炎（13.5%）、CD（17.3%）和痔疮（13.5%）等^[10]。另外，我国一项纳入了343例CD患者的回顾性队列研究发现，确诊年龄＞40岁、受教育程度较低和不具有CD家族史可能增加延误诊断的风险^[11]。欧美和部分亚洲国家也报道了影响IBD诊断时长的因素，如发病年龄、CD上消化道累及、肛周病变、吸烟史、受教育程度等，涉及患者的起病表现、既往史、经济社会因素等^[12]。

近年来IBD患者的中位确诊时长有缩短趋势，就我国而言，IBD延误诊断的原因主要概括为3个方面：①IBD仍不属于十分常见的消化系统疾病，其临床症状和体征特异性较低，临床医生往往对其认识和识别不足；②目前IBD的诊断缺乏金标准，需要结合临床表现、实验室检查、影像学、内镜及病理组织学进行综合判断，因此IBD诊断需要强大的多学科团队支持；③IBD需与多种消化系统疾病，如与肠结核、感染性肠炎、肠白塞病等相互鉴别，这些疾病在我国发病率较高，导致鉴别诊断困难^[13]。

03. 炎症性肠病的鉴别诊断研究进展

由于IBD没有诊断金标准，鉴别诊断显得尤为重要，因此需要将鉴别诊断的理念贯穿在IBD初诊、疑诊、拟诊、确诊、治疗的整个病程中。2018年北京共识提出，UC需要与急性感染性肠炎、阿米巴病、肠道血吸虫病、肠结核、真菌性肠炎、抗菌药物相关肠炎、缺血性肠炎、放射性肠炎、结肠憩室炎等相鉴别。CD需要与肠结核、肠白塞病、肠道淋巴瘤、感染性肠炎、药物性肠炎、缺血性结肠炎、放射性肠炎、嗜酸粒细胞性肠炎、憩室炎等相鉴别^[1]。以下笔者以CD和肠结核鉴别诊断的研究进展进行阐述。

在我国，CD和肠结核是较易混淆的2种疾病，2010年我国结核病流行病学调查显示，结核病患病率达392/10万，患病人数居全球第2位，提示虽然CD的患病率呈迅速增长的趋势，但仍要高度警惕肠道结核杆菌感染。

潘国宗等^[14]和刘彤华等^[15,16]于20世纪80年代相继发表了多篇国内研究进行CD和肠结核的鉴别诊断，提出CD常被误诊为肠结核，术前误诊率为65%，34%的肠结核也被误诊为CD。一般来讲，病理诊断是确诊的最终手段，但从研究结果来看，既往病理诊断也产生了很大误差，CD和肠结核相互误诊率分别为30%和15%，其中便血、肠外结核表现、肛周病变、干酪样坏死等对二者鉴别有价值。CD和肠结核也是我国共识意见中的重要部分，从1993年我国第1版CD诊治共识意见（太原），到2018年北京共识，对于这个重要临床问题也都给予了更新和解答，提出对于二者鉴别困难者，予2～3个月诊断性抗结核治疗。

从2000~2020年万方数据库共检索出280篇关于CD和肠结核鉴别诊断的临床研究、病例报告等，分别从临床特点、影像学、内镜、病理等多角度进行比较、分析、探讨。2019年我国一项多中心研究比较了CD和肠结核的临床特点、实验室检查、内镜和影像学检查，以及病理组织学检查的差异，利用回归模型，结果显示年龄、环形溃疡、直肠受累、小肠跳跃性改变、靶征、木梳征、γ-干扰素7个变量的综合评分模型用于二者的鉴别诊断^[17]，而模型的灵敏度和特异度分别可达86.8%和90.9%。这些研究均提示临床医生对肠结核和CD鉴别诊断的困惑以及深刻认识。

同时，国内外也有关于CD与淋巴瘤、CD与肠白塞病、UC与感染性肠炎等疾病相鉴别的临床研究。也有其他的一些疾病，如EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）肠炎、CMV肠炎、憩室炎、药物性肠炎、缺血性肠炎等相关的临床研究，帮助我们更深入地认识IBD需要鉴别诊断的一些疾病。

04. 展望

至2018年我国共修订了6次IBD诊断和治疗的共识意见，规范和细化了诊断和鉴别诊断的策略，这些共识的发布和推广对提高我国IBD的临床诊断水平有极大的帮助，也使得我国IBD患者确诊时长显著缩短。我国一项多中心前瞻性研究结果显示，CD患者平均诊断时长由2010年前的79.4个月缩短至2010年时的39.4个月，2015年约为3.1个月^[18]。然而由于我们对知识认识的局限性，未来还有很多问题需要解决，包括需要更好的实验室指标来帮助诊断和鉴别诊断，需要结合人工智能来去除经验性的阅读影像学的偏倚，需要更明确的病理学指标来确定诊断。如程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）引起的免疫检查点抑制剂相关肠炎、移植后“新发IBD”等，这些疾病与我们目前认识的IBD的内在和外在的关系，都值得探讨和研究。但我们相信，知识是会不断被拓展的，随着分子生物学、医学技术的进步，很多问题都会迎刃而解，未来借助遗传、基因组、蛋白组、代谢组，综合吸烟、饮食、微生物、神经内分泌、免疫、代谢等，一定可以达到个体化精准诊断和精准分类的目的。我们也相信未来的大数据和疾病微观表现，会将复杂的IBD诊断变得更简单、更精确，临床分类也会更明确。另外，鉴于IBD诊断和鉴别诊断的复杂性，也需要强化多学科协作在IBD诊疗过程中的重要性。