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早在东汉末年，我国著名医学家华佗便精通“对症下药”这一原理，治愈百姓病痛。时间穿越两千年至近现代，科研人员们对药物在不同疾病中应用的研究从未停止。 正如神药二甲双胍，药物的作用就像盒子里的巧克力，深入的研究总能挖掘出药物更精准有效的适用范围。 索拉非尼能够有效延长肝癌患者的总体生存时间，是首个被批准用于晚期肝癌的系统治疗性药物，在2007～2016年间可谓抗肿瘤药领域的翘楚。然而随着仑伐替尼（lenvatinib）等新一代药物和免疫疗法的出现，索拉非尼的“老大哥”地位被撼动[1]。 近期，由来自英国利物浦大学的Philip Johnson团队领衔开展的研究发现，对于HCV阳性肝癌患者，索拉菲尼治疗通过减缓肿瘤生长速度、缓解肝功恶化，进而达到延长生存期的效果。研究论文发表于Journal of Hepatology[2]  肝癌的病程发展慢，患者确诊时通常为疾病进展期，伴随肝功降低，无法进行手术治疗。对于此阶段患者，酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的使用仍是最有效的一线单药治疗手段[3]。丙型肝炎病毒（HCV）的长期慢性感染是肝癌发生的重要危险因素之一。 尽管索拉非尼对于晚期肝癌的治疗存在一定局限性，但它从未被彻底放弃，甚至还偶有惊艳表现。Johnson团队前期发现，在HCV阳性但乙型肝炎（HBV）阴性患者中，索拉非尼组的中位生存期高于其他治疗组（12.6 vs. 10.2月），初步提示索拉非尼治疗效果与HCV感染的相关性[4]。 其他多项研究也证明，索拉非尼对HCV阳性肝癌患者治疗效果更优，且具有抗纤维化、降低门静脉血压进而改善肝功能的作用[5-8]。但是，索拉非尼能够对HCV阳性肝癌的产生特异性疗效的原因是什么呢？研究人员从肿瘤增长速率与生存期关系的角度进行了探索。 研究团队利用三项临床研究的数据进行了分析。第一项研究数据来自利尼伐尼（VEGFR抑制剂）与索拉菲尼对比三期临床试验的索拉菲尼组[9]，第二项研究数据来自索拉菲尼与Brivanib（VEGFR/FGFR双抑制剂）对比三期临床试验的索拉菲尼组[10]，第三项数据来自2013年12月~2017年8月期间在剑桥Addenbrooke医院经索拉菲尼治疗的肝癌患者。 第一项研究包括502名接受索拉非尼治疗的患者，患者的HCV抗体水平检测在同一实验室完成，每隔6周监测并记录患者的肿瘤最大直径，利用白蛋白-胆红素（ALBI）评分对肝脏功能进行评估。 截至研究结束，仅有32.7%患者存活。HCV阳性患者的中位生存期为334天，而HCV阴性患者为259天。分别对肿瘤直径变化总和、AFP水平以及ALBI评分进行统计分析后，结果发现，所有患者的肿瘤直径均正向增长，三项数值均在研究截止日期前一年开始升高。  所有患者的肿瘤最大径变化、AFP水平、ALBI评分 进一步利用特定结合统计方式对后两项临床研究数据进行整合，将患者的三组数据分别进行拟合后发现，随时间延长，肿瘤直径变化、AFP水平及ALBI与患者死亡风险呈明显正相关（R²>0.98，p<0.0001），提示肝癌患者经索拉菲尼治疗后，生存期与肿瘤大小、AFP水平及肝功密切相关。  所有患者三组数据分别拟合 进一步针对HCV阴性及阳性两组患者的数据分析表明，与HCV阴性相比，HCV阳性患者的肿瘤增长速度、AFP及ALBI评分升高速率明显降低。    死亡与存活患者按HCV阴性/阳性分组的肿瘤大小变化、AFP、ALBI评分 分别将研究结束日期前死亡和仍存活患者按照HCV阴性和阳性分组进行统计分析，结果表明，两组患者中的HCV阳性患者（虚线）的肿瘤增长速率均低于HCV阴性患者（点线），同时，存活患者的总体肿瘤增长速率（实线）明显低于已故患者的。 另外，HCV阳性已故患者的肿瘤初始直径明显小于HCV阴性已故患者的，提示在索拉菲尼治疗期间，肿瘤原始体积和病毒感染均可影响疾病进展。  死亡与存活患者按HCV阴性（点线）/阳性（虚线）肿瘤最大径变化 研究通过整合三项临床研究数据表明，肝癌患者服用索拉非尼后，肿瘤增长速率、AFP水平和肝功能评分与肿瘤进展呈正相关。同时，与 HCV阴性患者相比，HCV阳性肝癌患者经索拉非尼治疗后，肿瘤增长速率、AFP水平及肝功评分均明显降低，肿瘤进展减缓。 现有研究表明，HCV慢性感染患者在进行抗病毒治疗并获得持续病毒应答后，仍可能进展为肝硬化及肝癌[11]。本研究即为此部分晚期肝癌患者选择索拉非尼治疗方案提供了数据支持。 不过，索拉非尼作为晚期肝癌的单一用药，仍存在一定局限性，包括长期服用诱发耐药性等。因此，探寻索拉非尼阳性应答相关分子生物标志，对于检测肝癌进展或进一步针对新靶点开发治疗手段具有重要意义。 HBV慢性感染、非酒精性肝脏疾病或其他慢性肝病均是肝癌的重要致病因素，本研究采用的结合模式统计方法可被有效移植，用于针对其他病因所致肝癌、甚至其他肿瘤疾病的临床研究中，为挖掘更多诊断、治疗相关方案提供坚实的方法支持。  参考文献： [1]J. M. Llovet, R. Montal, D. Sia, R. S. Finn. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(10):599-616. [2]R. Kolamunnage-Dona, S. Berhane, H. Potts, E. H. Williams, J. Tanner, T. Janowitz, et al. Sorafenib is associated with a reduced rate of tumour growth and liver function deterioration in HCV-induced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2021. [3]J. M. Llovet, R. K. Kelley, A. Villanueva, A. G. Singal, E. Pikarsky, S. Roayaie, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6. [4]R. Jackson, E. E. Psarelli, S. Berhane, H. Khan, P. Johnson. Impact of Viral Status on Survival in Patients Receiving Sorafenib for Advanced Hepatocellular Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Phase III Trials. J Clin Oncol. 2017;35(6):622-8. [5]A. L. Cheng, Y. K. Kang, D. Y. Lin, J. W. Park, M. Kudo, S. Qin, et al. Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2013;31(32):4067-75. [6]J. Bruix, J. L. Raoul, M. Sherman, V. Mazzaferro, L. Bolondi, A. Craxi, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: subanalyses of a phase III trial. J Hepatol. 2012;57(4):821-9. [7]M. Pinter, W. Sieghart, T. Reiberger, N. Rohr-Udilova, A. Ferlitsch, M. Peck-Radosavljevic. The effects of sorafenib on the portal hypertensive syndrome in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma--a pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(1):83-91. [8]R. Coriat, H. Gouya, O. Mir, S. Ropert, O. Vignaux, S. Chaussade, et al. Reversible decrease of portal venous flow in cirrhotic patients: a positive side effect of sorafenib. PLoS One. 2011;6(2):e16978. [9]C. Cainap, S. Qin, W. T. Huang, I. J. Chung, H. Pan, Y. Cheng, et al. Linifanib versus Sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2015;33(2):172-9. [10]P. J. Johnson, S. Qin, J. W. Park, R. T. Poon, J. L. Raoul, P. A. Philip, et al. Brivanib versus sorafenib as first-line therapy in patients with unresectable, advanced hepatocellular carcinoma: results from the randomized phase III BRISK-FL study. J Clin Oncol. 2013;31(28):3517-24. [11]G. N. Ioannou. HCC surveillance after SVR in patients with F3/F4 fibrosis. J Hepatol. 2021;74(2):458-65.
责任编辑 | 王雪宁 |
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